
上海有機(jī)所硫肽類(lèi)抗生素的生物合成研究取得重要進(jìn)展
許多具有生物活性的肽類(lèi)天然產(chǎn)物都擁有羧基末端酰胺化的結(jié)構(gòu)。酰胺的形成一般由天門(mén)冬氨酸合成酶類(lèi)蛋白所催化,其過(guò)程包括以谷氨酰胺為底物原位生成氨,后者進(jìn)攻由ATP活化的羧基基團(tuán)而產(chǎn)生酰胺并伴隨谷氨酸、AMP和PPi的釋放。此外,很多動(dòng)物激素的末端酰胺形成則包含一個(gè)二價(jià)金屬離子依賴(lài)的氧化過(guò)程,通過(guò)羧基端延伸的甘氨酸殘基Cα-位上羥基的引入而去烷基化,生成酰胺并釋放乙醛酸。與上述兩種常見(jiàn)的方式明顯不同,中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員,在硫肽類(lèi)抗生素的生物合成途徑中發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源性、非氧化的新型酰胺化形成機(jī)制。
硫肽類(lèi)抗生素是一類(lèi)富含元素硫、結(jié)構(gòu)被高度修飾的聚肽類(lèi)天然產(chǎn)物,所有的成員都具有一個(gè)以6元雜環(huán)為核心、由多個(gè)5元雜環(huán)和脫水氨基酸所組成的環(huán)肽結(jié)構(gòu)。大多數(shù)硫肽類(lèi)抗生素具有良好的抗菌活性,其中部分成員對(duì)多種耐藥性的條件致病菌具有極強(qiáng)的殺傷效果。上海有機(jī)所的研究人員近期揭示了硫肽生源途徑的共同特點(diǎn),即以一條核糖體來(lái)源的前體肽(NosM)為底物,經(jīng)過(guò)保守的翻譯后修飾而形成特征性的框架結(jié)構(gòu)(Chem. Biol. 2009, 16, 141; ACS Chem. Biol. 2009, 4, 855; Mol. BioSyst. 2010, 6, 1180)。這一發(fā)現(xiàn)引起了廣泛的關(guān)注和興趣(亮點(diǎn)評(píng)述:SciBX. 2009, 2(10), DOI: 10.1038/SciBX.2009.423; Angew. Chem. Ind. Ed. 2009, 48, 6770; Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 153)。
經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的努力,最近該課題組研究人員以通訊的形式報(bào)道了硫肽成員諾絲七肽(nosiheptide)生物合成途徑中一個(gè)新型蛋白NosA的功能(J. Am. Chem. Soc. 2010,132(46), 16324-16326)。NosA作用于一個(gè)末端為雙脫水丙氨酸的硫肽中間產(chǎn)物(來(lái)源于前體肽NosM)以催化酰胺的形成:首先,末端的脫水丙氨酸殘基異構(gòu)形成甲基亞胺,在水分子的親核進(jìn)攻下生成水合產(chǎn)物;接著,后者通過(guò)C-N鍵的斷裂來(lái)完成諾絲七肽合成的最后一步反應(yīng),形成末端酰胺的同時(shí)釋放出丙酮酸。這一機(jī)制在含吲哚側(cè)環(huán)的硫肽成員生物合成途徑中具有普遍性,其底物特征在于前體肽在羧基端帶有一個(gè)額外延伸的絲氨酸。NosA蛋白功能的發(fā)揮有賴(lài)于絲氨酸在早期的翻譯后修飾過(guò)程中脫水形成烯胺的結(jié)構(gòu),其轉(zhuǎn)化側(cè)鏈開(kāi)環(huán)底物的能力為運(yùn)用組合生物合成的技術(shù)改變硫肽末端的功能性提供了選擇。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助。

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