
2019年11月—至今:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員、課題組長、博導(dǎo)
2016年11月—2019年11月:哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 博士后研究員
2016年6月—2016年10月:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所 助理研究員
2011年9月—2016年6月:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所 博士
2007年9月—2011年6月:浙江大學(xué) 竺可楨學(xué)院 學(xué)士
1.?程序性細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及其失活導(dǎo)致人類疾病的分子機(jī)制
細(xì)胞死亡和炎癥是人類疾病的共性機(jī)制。生理情況下,細(xì)胞死亡和炎癥具有維持穩(wěn)態(tài)、免疫監(jiān)視和抵抗感染的功能。疾病情況下,細(xì)胞死亡和炎癥被過度激活,兩者相互促進(jìn),導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。正常情況下,細(xì)胞死亡受到嚴(yán)密的調(diào)控,稱之為細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)(Cell-death checkpoints)。以死亡受體TNFR1介導(dǎo)的程序性死亡為例,我們過去的工作鑒定出了多個新的死亡檢查點(diǎn),并揭示了檢查點(diǎn)失活導(dǎo)致人類疾病的分子機(jī)理。我們發(fā)現(xiàn)的TBK1檢查點(diǎn)通過對RIPK1的磷酸化作用抑制其激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和小鼠胚胎死亡,同時還揭示了TBK1檢查點(diǎn)突變與衰老協(xié)同作用導(dǎo)致RIPK1激活促進(jìn)漸凍癥ALS的分子機(jī)制(Cell, 2018)。我們發(fā)現(xiàn)的SENP1檢查點(diǎn)通過對RIPK1的去SUMO化修飾抑制了細(xì)胞凋亡和脂肪性肝炎的發(fā)生,揭示了非酒精性脂肪肝炎中肝細(xì)胞死亡和炎癥的發(fā)生機(jī)制(Nat Commun, 2022)。我們發(fā)現(xiàn)的程序性壞死檢查點(diǎn)PARP5A和RNF146通過對RIPK1的PARdU修飾限制了細(xì)胞壞死,并揭示了PARP5A和RNF146通過共相分離的形式調(diào)控程序性壞死的分子機(jī)制(Mol Cell, 2024)。目前實(shí)驗(yàn)室已建立起多種基因和小分子篩選策略,致力于揭示更多新的細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)及其失活導(dǎo)致人類疾病的分子機(jī)制。
2.?炎性細(xì)胞死亡通路中關(guān)鍵蛋白的生物化學(xué)研究及其生理/病理功能
炎性細(xì)胞死亡包括程序性壞死、焦亡等,其中的核心蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以受多種蛋白翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。例如,我們之前的研究鑒定了RIPK1上的新型磷酸化位點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的磷酸激酶AMPK,證明了AMPK-RIPK1軸在能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)促進(jìn)細(xì)胞死亡中的重要作用(Science, 2023)。此外,我們還鑒定出RIPK1上的羥基化位點(diǎn),揭示了缺氧通路在氧氣匱乏情況下協(xié)調(diào)細(xì)胞存活與死亡的重要分子機(jī)制(Nat Cell Biol, 2023)。細(xì)胞焦亡在細(xì)菌免疫中發(fā)揮重要作用。我們的工作還發(fā)現(xiàn)了AMPK對RIPK1的磷酸化作用在葉爾森式菌感染的情況下因?yàn)槠咸烟呛湍芰克降拇蠓陆刀患せ?,使得?xì)胞焦亡被抑制,促進(jìn)了葉爾森式菌的感染,揭示了臨床上采用充足營養(yǎng)補(bǔ)給幫助病人抵抗細(xì)菌感染背后的生物學(xué)機(jī)制(Nat Microbiol, 2024)。目前實(shí)驗(yàn)室采用多重蛋白質(zhì)譜技術(shù)鑒定出RIPK1等蛋白發(fā)生的各種新的修飾類型,并發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)這些修飾的酶類,未來將通過采用遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)對酶與RIPK1等蛋白之間的關(guān)系進(jìn)行闡述,揭示RIPK1等蛋白新的生理和病理功能。
3.?新型細(xì)胞死亡通路的發(fā)現(xiàn)及其病理功能
目前明確的程序性細(xì)胞死亡主要包括細(xì)胞凋亡、程序性壞死、焦亡等。在特定情況下,經(jīng)典的細(xì)胞死亡往往會以非經(jīng)典通路的形式發(fā)生。例如早期認(rèn)為程序性壞死由RIPK1介導(dǎo),后來發(fā)現(xiàn)ZBP1也可以介導(dǎo)。程序性細(xì)胞死亡的形態(tài)特征以質(zhì)膜破裂和細(xì)胞核腫脹為特征,細(xì)胞核保持相對完整。在經(jīng)典的程序性細(xì)胞死亡中,鮮有核膜破裂的現(xiàn)象。是否存在以核膜破裂為特征的程序性壞死通路是領(lǐng)域內(nèi)的空白。我們最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種“細(xì)胞核程序性壞死”通路,首次報(bào)道了毒性蛋白Prelamin A驅(qū)動的發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)的細(xì)胞壞死通路,并證明該通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞核膜的破裂和DNA的泄露,最后引起細(xì)胞死亡和炎癥。重要的是,我們通過遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證明這種細(xì)胞核壞死是驅(qū)動以Prelamin A累積為特征的早衰疾病的重要原因(Nat Cell Biol, 2024)。實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)著力于揭示非經(jīng)典的細(xì)胞死亡通路,并研究其在人類疾病中的重要作用,為復(fù)雜疾病的干預(yù)明確治療的新手段。
4.?衰老向神經(jīng)退行性疾病演化的分子機(jī)理和藥物開發(fā)
衰老是人類疾病如神經(jīng)退行性疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素。目前常用的模型動物,如線蟲,果蠅,小鼠等,它們在壽命以及生存環(huán)境上與人類差距巨大,因此很大程度上模式動物難以真正模擬人類的衰老。我們從人類衰老的特性出發(fā),以人類腦衰老樣本為對象,鑒定出了人類衰老中特異改變的蛋白組,并分別研究各個蛋白在人類衰老向疾病演化,尤其是向阿爾茨海默病演化中的作用。相關(guān)研究中,我們發(fā)現(xiàn)蛋白激酶TAK1在人類大腦中隨著衰老降低,其減少可以模擬衰老引起的致敏環(huán)境,并為ALS的發(fā)生提供了協(xié)同促進(jìn)作用(Cell, 2018)。此外,我們揭示了腦衰老引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)下調(diào)的分子機(jī)制,通過遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示了DHHC5介導(dǎo)的BENC1棕櫚?;瘻p少是腦衰老導(dǎo)致細(xì)胞自噬水平降低和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平下降以及促進(jìn)阿爾茨海默病的根本原因(Nat Struct Mol Biol, 2024)。抑制神經(jīng)元死亡和促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)恢復(fù)是目前公認(rèn)的治療神經(jīng)退行性疾病的兩個重要策略。實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新性的采用多重細(xì)胞死亡模型以及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)模型,進(jìn)行小分子化合物的篩選,發(fā)現(xiàn)了可以同時抑制細(xì)胞死亡和恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的小分子先導(dǎo)藥物Apostatin-1,并鑒定出其作用靶點(diǎn)TRADD,證明了其在干預(yù)神經(jīng)退行性疾病中的巨大潛力(Nature, 2020)。實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)基于細(xì)胞死亡和炎癥的調(diào)控機(jī)制開發(fā)新的小分子藥物策略,通過鑒定新的疾病靶點(diǎn),重點(diǎn)研究針對阿爾茨海默病的藥物干預(yù)手段。
中國化學(xué)會生命化學(xué)獎青年創(chuàng)新獎
尚思探索學(xué)者
何享健青年科學(xué)家
上海市浦東新區(qū)明珠計(jì)劃領(lǐng)軍人才
上海市啟明星
1.?Song Z, Xie X, Chen Y, Zhang B, Li X, Yang Y, Mo W*, Zhang J*, Xu D*. Innate immune sensing of Z-nucleic acids by ZBP1-RIPK1 axis drives neuroinflammation in Alzheimer's disease. Immunity?2025, 58(10):2574-2592.?(Previewed in Immunity, 2025, 58(10):2367-2369.)
2.?Chen?Z, Gu X, Chen H, Zhang?H, Liu?J, Yang?X, Cai?Y, Zhang?M, Yan?L, Yang?Y, Shan?B, Zhu?Z, Zhang?Y,?Gu J*,?Xu D*. RIPK1 senses S-adenosylmethionine scarcity to drive cell death and inflammation. Cell Metabolism?2025, 37(8):1732-1749. (Highlighted in Nat Cell Biol?2025, 27:1201.?Highlighted in?Life Metab, 2025, loaf033.)
3.?Zhang N, Liu J, Guo R, Yan L, Yang Y, Shi C, Zhang M, Shan B, Li W, Gu J*, Xu D*. Palmitoylation licenses RIPK1 kinase activity and cytotoxicity in the TNF pathway. Molecular Cell?2024, 84(22):4419-4435.
4.?Yang?Y, Fang H, Xie Z, Ren F, Yan L, Zhang M, Xu G, Song Z, Chen Z, Sun W, Shan B, Zhu Z, Xu D*. Yersinia infection induces glucose depletion and AMPK-dependent inhibition of pyroptosis in mice. Nature Microbiology?2024,?9:2144-2159.
5.?Yang Y, Zhang J, Lv M, Cui N, Shan B, Sun Q, Yan L, Zhang M, Zou C, Yuan J, Xu D*.?Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by?nuclear RIPK1. Nature Cell Biology?2024,?26(4):567-580.?(News & views?in Nat Cell?Biol?2024,?26:508.)
6.?Zhang?N, Zhang J, Yang Y, Shan H, Hou S, Fang H, Ma M, Chen Z, Tan L, Xu D*. A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis. Nature Cell Biology?2024,?26(5):757-769.?(Highlighted in Nat Rev Mol Cell Biol?2024,?25:420.)
7.?Hou S, Zhang J, Jiang X, Yang Y, Shan B, Zhang M, Liu C, Yuan J, Xu D*.?PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis. Molecular Cell?2024, 84(5):938-954.?(Highlighted in Nat Chem Biol?2024, 20:263. Featured in Mol Cell?2024, 84:811.)
8.?Guo R, Liu J, Min X, Zeng W, Shan B, Zhang M, He Z, Zhang Y, He K, Yuan J, Xu D*. Reduction of DHHC5-mediated Beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging. Nature Structural & Molecular Biology?2024,?31(2):232-245.
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10.?Zhang T#, Xu D#*, Trefts E, Lv M, et al, Pan L*, Shaw R*, Yuan J*, Wei W*. Metabolic orchestration of cell death by AMPK-mediated phosphorylation of RIPK1. Science?2023, 380(6652):1372-1380. (Highlighted in Science?2023, 380:1322.)
11.?Yan L, Zhang T, Wang K, Chen Z, Yang Y, Shan B, Sun Q, Zhang M, Zhang Y, Zhong Y, Liu N, Gu J*,?Xu D*.?SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation. Nature Communications?2022, 13(1):7153.
12.?Xu D#, Zhao H#, Jin M, Zhu H, Shan B, Geng J, Dziedzic S, Amin P, Mifflin L, Naito M, Najafov A, Xing J, Yan L, Liu J, Qin Y, Hu X, Wang H, Zhang M, Manuel V, Tan L, He Z, Sun Z, Lee V, Wagner G, Yuan J*. Modulating TRADD to restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis.?Nature?2020, 587(7832):133-138.
13.?Xu D#, Jin T#, Zhu H, Chen H, Ofengeim D, Zou C, Mifflin L, Pan L, Amin P, LiW, Shan B, Naito M G, Meng H, Li Y, Pan H, Aron L, Adiconis X, Levin J, Yankner B, Yuan J*. TBK1 suppresses RIPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging.?Cell?2018, 174(6):1477-1491. (Previewed in?Cell?2018, 174:1339.)
(#co-first, *corresponding)
國家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目(2024)
上海市尚思探索學(xué)者(2024)
何享健青年科學(xué)家項(xiàng)目(2024)
國家人才計(jì)劃(2021)
上海市人才計(jì)劃(2020)
上海市啟明星計(jì)劃(2020)
科技部“科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目(青年首席)
中國科學(xué)院上海分院青年攀登計(jì)劃
中國科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)子課題
國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目子課題
國家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)探索項(xiàng)目
國家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)面上項(xiàng)目

