高度唾液酸化是腫瘤細(xì)胞的特征標(biāo)志之一，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。尤其是，腫瘤細(xì)胞表面唾液酸通過(guò)與免疫細(xì)胞表面的Siglec受體結(jié)合，抑制免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)免疫逃逸。因此，干預(yù)唾液酸化過(guò)程被認(rèn)為是開(kāi)發(fā)新型癌癥治療策略的重要方向。目前，針對(duì)唾液酸化的大分子干預(yù)手段已取得一定進(jìn)展，但小分子抑制劑的研發(fā)仍面臨挑戰(zhàn)。
近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室俞飚院士團(tuán)隊(duì)和合作者報(bào)道了一個(gè)迄今最高效的唾液酸化小分子抑制劑，并顯示顯著的免疫微環(huán)境激活及抗腫瘤效果。
該研究以具有典型高度唾液酸化表型的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為模型，建立了高效的通量篩選平臺(tái)，并以此篩選到可顯著降低腫瘤細(xì)胞表面唾液酸化水平的小分子化合物Y-320。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，Y-320能夠廣泛抑制腫瘤細(xì)胞表面α-2,3/2,6唾液酸化修飾，其半抑制濃度（IC50）達(dá)到約200 nM，是經(jīng)典的泛唾液酸化抑制劑P-3Fax-Neu5Ac的300多倍。分子對(duì)接分析顯示，Y-320很可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)多種唾液酸轉(zhuǎn)移酶的底物結(jié)合口袋而發(fā)揮抑制作用。
在多種體內(nèi)模型中，Y-320表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制能力，并可重塑腫瘤免疫微環(huán)境。免疫細(xì)胞分析揭示，Y-320的抗腫瘤效果依賴于CD8? T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的協(xié)同作用。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Y-320與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用能夠起到優(yōu)異的協(xié)同治療效果；其抑瘤效果明顯優(yōu)于單一療法，表明Y-320可有效逆轉(zhuǎn)PDAC對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的耐藥性。
綜上，該研究不僅提供了一個(gè)研究體內(nèi)唾液酸化功能的實(shí)用工具小分子；而且，驗(yàn)證了唾液酸化抑制作為一種新型糖免疫檢查點(diǎn)策略在治療PDAC及其它免疫治療耐受型腫瘤中的潛力；也表明Y-320具備良好的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望為癌癥免疫治療提供新方案。
上述工作已以“A potent oral sialylation inhibitor augments the immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma”?為標(biāo)題在ACS Central Science期刊發(fā)表。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.5c00939。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所博士后牟珈慧為該研究的第一作者，上海藥物所博士生陳潤(rùn)秋和有機(jī)所博士生代子豪為共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所俞飚院士為本研究的通訊作者，有機(jī)所王婧研究員、上海藥物研究所宮麗崑研究員和龍益如博士為共同通訊作者。該工作還得到了上海科技大學(xué)白芳研究員、有機(jī)所房鵬飛研究員以及上海科技大學(xué)博士生楊皓、杭州高等研究院研究生索菲亞珊和李一藩等的支持。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目和基金的資助。
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