細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶12（CDK12）及其旁系同源蛋白CDK13通過(guò)磷酸化RNA聚合酶II調(diào)控轉(zhuǎn)錄延伸和持續(xù)合成能力，是多種癌癥的潛在治療新靶標(biāo)。在晚期前列腺癌和卵巢癌中，CDK12失活突變定義了獨(dú)特的疾病分子亞型。研究表明，CDK12失活與晚期前列腺癌腫瘤內(nèi)T細(xì)胞水平升高相關(guān)。生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁克課題組在前期工作發(fā)現(xiàn)，小鼠前列腺上皮細(xì)胞中Cdk12基因缺失會(huì)誘發(fā)伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的癌前病變，且CDK12與CDK13存在旁系同源合成致死關(guān)系。然而，這些表型背后的機(jī)制及其治療意義尚未明確。近期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁克課題組和密西根大學(xué)Arul M. Chinnaiyan團(tuán)隊(duì)合作，揭示了CDK12/13失活在臨床前模型中激活STING介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的分子機(jī)制（J. Clin. Invest.2025. DOI: 10.1172/JCI193745）。
本研究發(fā)現(xiàn)，CDK12/CDK13的基因或藥物失活，能強(qiáng)力激活多種癌癥類型中的干擾素基因刺激因子（STING）信號(hào)通路。臨床隊(duì)列分析顯示，CDK12/13表達(dá)降低與患者生存改善及免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。機(jī)制研究表明，CDK12/13缺失或靶向降解可誘導(dǎo)胞質(zhì)核酸釋放，從而觸發(fā)STING通路激活。在同源腫瘤模型中，CDK12/13降解不僅能延緩腫瘤生長(zhǎng)，還與抗PD-1療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)——通過(guò)增強(qiáng)STING活性和促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)與活化。值得注意的是，這種聯(lián)合療法的抗腫瘤效應(yīng)依賴于STING信號(hào)傳導(dǎo)及功能性CD8+ T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)確立了STING激活作為CDK12突變癌癥中T細(xì)胞浸潤(rùn)和"免疫熱"腫瘤微環(huán)境形成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，提示CDK12/13雙重抑制劑和降解劑可通過(guò)激活抗腫瘤免疫來(lái)增強(qiáng)免疫療法的治療效果。
此前，丁克課題組和 Arul M. Chinnaiyan團(tuán)隊(duì)通過(guò)合作，已在口服可吸收的高選擇性CDK12/13降解劑的設(shè)計(jì)合成等方面取得系列進(jìn)展（J. Med. Chem.2022,?65, 11066；J. Med. Chem.?2024,?67, 18247；Cell Rep. Med.2024,?5, 101752）。另外，合作團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向CDK12/13 ATP口袋前沿柔性區(qū)域的半胱氨酸獲得了高選擇性的CDK12/13共價(jià)抑制劑（J. Med. Chem.?2025,?68, 6718）。利用這些分子為工具，合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了靶向CDK12/13在治療前列腺癌（Cell Rep. Med.2024,?5, 101758）和卵巢癌（PNAS2025,?122, e2426909122）等疾病的可行性。
研究工作得到中國(guó)科技部重大研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目等資助。
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