2025年5月6日，生命過程小分子調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李佳研究員和臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員合作，在Nature Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“Neuronal CCL2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes”的研究論文，報道了高血糖可通過調(diào)節(jié)中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬的神經(jīng)元CCL2及神經(jīng)免疫細(xì)胞活化，從而促進(jìn)糖尿病的小鼠焦慮行為。
糖尿?。―iabetes mellitus,DM）是全球范圍內(nèi)持續(xù)的重大健康挑戰(zhàn)。研究表明，焦慮障礙在糖尿病人群中有較高的發(fā)生率，并損害糖尿病治療的依從性。然而，針對糖尿病患者焦慮癥的綜合干預(yù)方案仍然有限，主要原因在于傳統(tǒng)抗焦慮藥物可能加重代謝問題，使患者難以從治療中獲益。因此，加深對糖尿病—焦慮共病機(jī)制的理解，將是解決問題的關(guān)鍵途徑。長期以來，“中樞胰島素抵抗”被認(rèn)為是糖尿病患者焦慮障礙的主要誘因。然而，最新研究揭示，全腦胰島素受體敲除小鼠模型并未出現(xiàn)焦慮表型。這一發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑了經(jīng)典“中樞胰島素抵抗”理論的可靠性；因此亟需探索新的機(jī)制，揭示糖尿病—焦慮障礙共病的發(fā)生機(jī)制。
高血糖是糖尿病的關(guān)鍵特征之一，糖尿病治療的臨床觀察表明，使用非依賴胰島素的降糖藥物與較低的焦慮障礙風(fēng)險相關(guān)，提示高血糖可能是糖尿病并發(fā)焦慮癥的主要原因。然而，高血糖調(diào)控焦慮障礙的因果關(guān)系及具體機(jī)制仍不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和精神疾病患者的外周血液中多種趨化因子水平升高， 科研人員由此提出科學(xué)假設(shè)，是否可能由于高血糖引起特定趨化因子升高促發(fā)焦慮癥發(fā)生。
糖尿病患者中焦慮障礙的高發(fā)性及其對疾病管理的不良影響已被臨床研究證實(shí)，但其病理機(jī)制尚不清楚。本研究通過STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，評估其焦慮行為，并篩查焦慮相關(guān)腦區(qū)及外周組織中趨化因子的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)CCL2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周均顯著上調(diào)。CCL2的全身敲除可有效緩解焦慮行為，表明其在糖尿病相關(guān)焦慮中的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步通過特異性抑制外周或中樞CCL2，發(fā)現(xiàn)僅抑制中樞CCL2能改善焦慮癥狀，而外周CCL2的抑制無效，表明糖尿病小鼠的焦慮行為主要依賴于中樞系統(tǒng)中的CCL2。此外，CCL2的表達(dá)主要集中在中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)，并且特異性定位于神經(jīng)元。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，高血糖可通過激活神經(jīng)元滲透壓感受器TonEBP，轉(zhuǎn)錄上調(diào)神經(jīng)元CCL2的表達(dá)，從而促進(jìn)焦慮行為的發(fā)生。
在機(jī)制研究中，本研究發(fā)現(xiàn)CCL2通過與其受體CCR2的結(jié)合，激活神經(jīng)免疫細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞和外周入侵的單核細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步加劇焦慮行為。藥理學(xué)干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，廣譜神經(jīng)免疫抑制劑及CCR2抑制劑均能有效緩解焦慮癥狀。此外，在高脂誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，該TonEBP-CCL2-焦慮軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。進(jìn)一步研究表明，中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)的神經(jīng)元特異性CCL2過表達(dá)可誘發(fā)焦慮行為?；谔悄虿』颊叩霓D(zhuǎn)錄組學(xué)分析，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的TonEBP-CCL2軸及相關(guān)炎癥通路在糖尿病患者大腦中顯著上調(diào)，表明該機(jī)制可能在臨床上具有重要意義。
綜上所述，本研究揭示了糖尿病小鼠焦慮行為的神經(jīng)炎癥機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了該機(jī)制在外周代謝紊亂與焦慮障礙的疾病交互中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
上海藥物所-中國藥科大學(xué)聯(lián)培博士研究生潘凱俊為本文的第一作者。上海藥物所李佳研究員和臨港實(shí)驗(yàn)室臧奕研究員為本文的共同通訊作者。此外，李佳課題組博士后縱海潮、張詠梅、漆瑩貝，副研究員汪翰林，研究生高雅楠、陳文港、周婷、趙晉雯、尹濤和郭浩然亦有重要貢獻(xiàn)。該項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、上海市科技重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、臨港實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01281-2
圖-神經(jīng)元CCL2作為糖尿病和焦慮障礙的疾病交互關(guān)鍵機(jī)制
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