2024年6月17日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所糖測(cè)序聯(lián)合交叉攻關(guān)團(tuán)隊(duì)程曦研究員和生命過程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室文留青研究員等與臨港實(shí)驗(yàn)室青年研究員王鼎言合作，在Nature Communications發(fā)表了題為“Highly accurate carbohydrate-binding site prediction with DeepGlycanSite”的研究成果。該研究通過開發(fā)基于深度學(xué)習(xí)模型的糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法DeepGlycanSite，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的糖類結(jié)合位置，幫助解決糖類與蛋白質(zhì)相互作用的難題。
糖類是生命活動(dòng)中不可或缺的物質(zhì)。糖類不僅為生物體提供能量供應(yīng)和結(jié)構(gòu)支撐，還通過調(diào)控生物大分子的功能，在免疫響應(yīng)、細(xì)胞分化和神經(jīng)發(fā)育等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但是，由于糖類物質(zhì)種類多樣且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)鑒定蛋白質(zhì)的糖類配體結(jié)合位點(diǎn)成本高、效率低。這阻礙了糖類分子作用機(jī)制的研究和糖類藥物的研發(fā)。已有的小分子配體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法不適用于糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)。因此，開發(fā)精準(zhǔn)高效的糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法是糖科學(xué)領(lǐng)域的迫切需求。
針對(duì)糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)問題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了基于深度等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法DeepGlycanSite。DeepGlycanSite從用戶提供的（實(shí)驗(yàn)或預(yù)測(cè)）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中提取幾何與進(jìn)化信息，利用向量化表示和交互式信息傳遞機(jī)制深度挖掘特征關(guān)聯(lián)性，以預(yù)測(cè)每個(gè)氨基酸位點(diǎn)結(jié)合糖的概率（圖1）。目前已有的結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法在糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)任務(wù)上均表現(xiàn)不佳，準(zhǔn)確度小于0.30，馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC）小于0.35。DeepGlycanSite顯著優(yōu)于這些算法，準(zhǔn)確度和MCC分別達(dá)到0.63和0.63，且能預(yù)測(cè)不同類型糖的結(jié)合位點(diǎn)（圖2）。
圖1 DeepGlycansite網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)
圖2 代表性單糖、二糖和寡糖結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)。DeepGlycanSite、DeepPocket和PeSTo的預(yù)測(cè)位點(diǎn)分別以綠色、黃色和青色表示。糖分子結(jié)合位置表示真實(shí)的糖結(jié)合位點(diǎn)。
此外，DeepGlycanSite可以進(jìn)一步讀取用戶提供的糖分子化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，預(yù)測(cè)該糖分子的特異性結(jié)合位點(diǎn)。在針對(duì)炎癥潛在靶標(biāo)嘌呤能受體P2Y14的應(yīng)用案例中，DeepGlycanSite成功鑒定出了核苷糖的特異性結(jié)合位點(diǎn)。相關(guān)算法已在GitHub上開源（https://github.com/xichengeva/DeepGlycanSite.git）。這一突破為解析糖與蛋白質(zhì)相互作用提供了精準(zhǔn)的計(jì)算工具，有助于糖類藥物設(shè)計(jì)。
上海藥物所博士研究生何欣恒、實(shí)驗(yàn)師趙麗芬、助理研究員田銀平為本文第一作者；上海藥物所程曦研究員、生命過程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室文留青研究員和臨港實(shí)驗(yàn)室青年研究員王鼎言為本文共同通訊作者。本研究工作曾得到上海藥物所蔣華良研究員、鄭明月研究員、徐華強(qiáng)研究員和高召兵研究員，以及西安交通大學(xué)王裕淞博士和香港中文大學(xué)李紹寧博士的支持和幫助。本研究得到了上海市糖專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)和臨港實(shí)驗(yàn)室的基金資助。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49516-2
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