????氫甲?；磻?yīng)以烯烴、氫氣和一氧化碳為原料在過渡金屬催化下以完美的原子經(jīng)濟性轉(zhuǎn)化為醛，在有機合成和精細化工領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。通過探索金屬銠/手性膦配體催化體系發(fā)展高效的不對稱氫甲酰化反應(yīng)，實現(xiàn)手性藥物或精細化學(xué)品的快速合成近年來備受關(guān)注，但進展仍然有限?？偠灾?，單取代和1,2-二取代烯烴的不對稱氫甲?；芯枯^多，反應(yīng)活性和立體選擇性控制問題已基本解決；1,1-二取代和三取代烯烴的不對稱氫甲?；磻?yīng)仍很有限，反應(yīng)活性和手性控制仍是挑戰(zhàn)；而四取代烯烴的不對稱氫甲?；磻?yīng)非常罕見。
????近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所湯文軍課題組和薛小松課題組合作在1,1-二取代烯烴的不對稱氫甲酰化反應(yīng)研究中取得進展。研究團隊采用湯文軍課題組開發(fā)的特色手性雙膦配體TFPNH-BIBOP，首次實現(xiàn)了α-取代烯酰胺的銠催化不對稱還原氫甲?；磻?yīng)，高對映選擇性和區(qū)域?qū)Ｒ恍缘貥?gòu)建了一系列手性γ-氨基醇，拓寬了不對稱氫甲酰化反應(yīng)的底物適用范圍。實驗結(jié)果和理論計算揭示配體與底物間的氫鍵相互作用有效促進該催化反應(yīng)的活性和高對映選擇性。(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.4c13770)
????團隊基于在發(fā)展P-手性膦配體及不對稱氫化領(lǐng)域的研究經(jīng)驗 (Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1101?1112)，挑戰(zhàn)N-(1-苯基-乙烯基)-乙酰胺的不對稱氫甲?；磻?yīng)。不出意外，極大部分商業(yè)化手性配體表現(xiàn)出沒有活性或很低的產(chǎn)率。當(dāng)采用4,4'-芳胺基取代的手性BIBOP配體時，產(chǎn)率和立體選擇性有大幅度提高。進一步研究表明，具有吸電子取代基的4,4'-芳胺基取代的BIBOP配體有助于反應(yīng)活性和立體選擇性。當(dāng)采用TFPNH-BIBOP為配體時，不對稱還原氫甲酰化產(chǎn)物的產(chǎn)率達80%，立體選擇性達96%ee。該反應(yīng)適合具有不同位點、不同電性取代基的α-苯基烯酰胺，并兼容并環(huán)和雜環(huán)的底物結(jié)構(gòu)，高對映選擇性地合成一系列手性γ-氨基醇。值得注意的是，該催化體系也適用于烷基烯酰胺，同樣表現(xiàn)出高對映選擇性。采用該不對稱還原氫甲?；磻?yīng)，團隊僅用兩步構(gòu)建了抗艾滋病藥物Maraviroc的手性中間體，展示了該方法的應(yīng)用潛力和價值。理論計算表明，底物烯酰胺的羰基與手性配體中的N-H間的氫鍵相互作用干預(yù)了烯烴插入這個手性決定步驟，而配體中氟取代基的引入有效促進氫鍵相互作用，這些因素催生了高對映選擇性的不對稱還原氫甲?；磻?yīng)。
????該工作發(fā)展的一系列4,4'-芳胺基取代的手性BIBOP配體有效促進了α-取代烯酰胺的銠催化不對稱還原氫甲?；磻?yīng)，并為手性1,3-氨基醇結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)建提供了新策略；原創(chuàng)性膦配體結(jié)構(gòu)的發(fā)展以及配體和底物之間相互作用對催化效率的影響為構(gòu)建更高效的催化體系、進一步拓寬不對稱氫甲?；磻?yīng)具有指導(dǎo)意義。上海有機所博士生朱雨欣和博士后張宇辰是該論文的共同第一作者，楊賀副研究員、薛小松研究員和湯文軍研究員是共同通訊作者，該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
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