衰老是一種不可逆的發(fā)生在所有后生動(dòng)物中的生物學(xué)過(guò)程，其特征是細(xì)胞和組織功能隨時(shí)間衰退。衰老是與年齡相關(guān)的疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥）發(fā)生或進(jìn)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素?；谀Ｊ絼?dòng)物的遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，衰老是由特定細(xì)胞分子機(jī)器指導(dǎo)的生物學(xué)程序。這些細(xì)胞分子機(jī)器，比如自噬，通過(guò)限制組織損傷和促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的修復(fù)和維持來(lái)減輕壓力并延長(zhǎng)壽命。然而，這些細(xì)胞保護(hù)機(jī)制往往會(huì)隨著衰老而衰退，導(dǎo)致多種與年齡相關(guān)的病理狀況的進(jìn)展。?
自噬是一種高度保守的溶酶體依賴性的降解機(jī)制，可降解有缺陷的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的聚集體，以促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和對(duì)壓力的適應(yīng)。遺傳證據(jù)表明自噬是壽命的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。?相比之下，越來(lái)越多的證據(jù)表明，多種生物體中的自噬隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，并且自噬的減少使個(gè)體容易患上與年齡相關(guān)的疾病。在大腦中，神經(jīng)元具有高水平的基礎(chǔ)自噬活性，但隨著衰老會(huì)顯著下降，促進(jìn)有毒蛋白質(zhì)聚集體和受損細(xì)胞器的積累，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。因此，自噬水平的下降現(xiàn)在被認(rèn)為是機(jī)體衰老的一個(gè)重要特征。然而，衰老過(guò)程中自噬下降的機(jī)制至今仍不完全清楚，此外正常情況下神經(jīng)元如何保持高水平的基礎(chǔ)自噬活性也并不清楚。?
2024年1月4日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究團(tuán)隊(duì)在Nature Structural & Molecular Biology上發(fā)表題為“Reduction of DHHC5-mediated beclin 1?S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging”?的研究論文，揭示了腦衰老引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平降低以及促進(jìn)阿爾茨海默癥的分子機(jī)制。?
在這項(xiàng)研究中，研究人員確定了一種在大腦神經(jīng)元中高度富集的DHHC家族成員蛋白DHHC5是自噬的新型調(diào)控因子。DHHC5是一種棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，介導(dǎo)蛋白的棕櫚?；揎?。?DHHC5的缺失會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)條件和誘導(dǎo)條件下的自噬水平減少。研究人員證明DHHC5通過(guò)介導(dǎo)自噬核心蛋白Beclin 1的棕櫚?；瘉?lái)調(diào)節(jié)自噬。棕櫚?；揎棿龠M(jìn)Beclin 1與接頭蛋白ATG14L和VPS15的疏水相互作用，進(jìn)而特異地促進(jìn)自噬核心復(fù)合物PI3KC3-C1的形成及其活性（圖1）。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)?DHHC5?在人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的衰老大腦中顯著減少，并且小鼠中神經(jīng)元特異性敲除DHHC5會(huì)導(dǎo)致自噬減少和細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)水平下降。因此，神經(jīng)元中的高水平基礎(chǔ)自噬活性可能來(lái)源于DHHC5蛋白的高水平表達(dá)。最后，研究人員采用兩種阿爾茨海默癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元中，DHHC5以自噬依賴的方式防止了A?淀粉樣蛋白和tau蛋白纖維纏結(jié)的積累和神經(jīng)退行性病變（圖1）。因此該研究表明，衰老引起的DHHC5介導(dǎo)的?Beclin 1棕櫚酰化減少是腦衰老過(guò)程中自噬下降，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平降低，以及促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的根本原因。?
圖1：腦衰老引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平下降促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制模式圖?
中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超為該文通訊作者，博士生郭瑞為第一作者。中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛教授、何凱雯研究員、賀焯皓研究員和張耀陽(yáng)研究員為該工作提供了寶貴的幫助。?
該工作受到了科技部、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科委等項(xiàng)目的資助。?
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01163-9?
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