來源于我國傳統(tǒng)中草藥用植物的天然產(chǎn)物對于藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。紫葳科角蒿屬 (Incarvillea) 植物長期被用于鎮(zhèn)痛和抗炎。2016年，華東理工大學(xué)和第二軍醫(yī)大學(xué)的張衛(wèi)東課題組報道了從角蒿屬紅波羅花 (Incarvillea delavayi) 中分離的異喹啉生物堿delavatine A。該分子具有多取代稠合芳香環(huán)系。所含兩個手性中心間隔較遠(yuǎn)，其相對和絕對構(gòu)型難以確定，只能通過生物合成假說進(jìn)行推測。同時，該天然產(chǎn)物具有多種值得關(guān)注的生物活性。
最近，以李昂課題組與張衛(wèi)東課題組為主的合作團(tuán)隊(duì)完成了delavatine A及其三個立體化學(xué)異構(gòu)體的全合成，從而確定了該天然產(chǎn)物的絕對和相對構(gòu)型。從合成策略的角度，他們沒有沿用常規(guī)的對異喹啉起始物逐步取代的策略，而是運(yùn)用了從頭構(gòu)建吡啶環(huán)的策略。這種策略與李昂課題組發(fā)展的利用6π電環(huán)化/芳構(gòu)化構(gòu)建多取代苯環(huán)的策略 [例如咔唑天然產(chǎn)物aflavazole的全合成 (J. Am. Chem. Soc.?2016, 138, 15555) 在概念上具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。從合成方法角度，他們發(fā)展了兩種不對稱催化反應(yīng)，即銠催化的茚類型四取代烯烴的不對稱氫化反應(yīng)和基于鈀催化的三氟甲磺酰胺導(dǎo)向的C–H烯基化的動力學(xué)拆分，以這兩種不同的方式高立體選擇性地構(gòu)建了異喹啉片段的手性中心。不對稱氫化反應(yīng)倚靠湯文軍課題組發(fā)展的BIBOP類型雙膦配體獲得了較好的反應(yīng)活性和立體選擇性。C–H官能化中使用的導(dǎo)向基團(tuán)在后續(xù)轉(zhuǎn)化中直接作為官能團(tuán)參與了Mitsunobu反應(yīng)和E1cb類消除反應(yīng)，省去了導(dǎo)向基團(tuán)的脫除步驟。該全合成的最長線性路線為13步，提供了克級規(guī)模的delavatine A樣品，為進(jìn)一步研究該天然產(chǎn)物的生物活性提供了充分的物質(zhì)基礎(chǔ) (J. Am. Chem. Soc.?DOI: 10.1021/jacs.7b01718)。
該項(xiàng)工作受到科技部、基金委、中科院、上海市科委和華東理工大學(xué)的大力資助。
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