Wnt信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，超過(guò)80%的結(jié)腸直腸癌都由Wnt信號(hào)通路突變驅(qū)動(dòng)。作為一個(gè)重要的抗腫瘤靶標(biāo)通路，Wnt信號(hào)通路得到了廣泛的研究，但是到目前為止，尚未有被FDA批準(zhǔn)的靶向藥問(wèn)世。與其他有眾多激酶參與的信號(hào)通路不同，Wnt信號(hào)通路缺乏明顯可被藥物靶向的蛋白激酶，因此藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢。近期，中科院上海有機(jī)所袁鈞瑛課題組和潘李鋒課題組合作發(fā)現(xiàn)了去泛素酶USP25調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路的一種新機(jī)制，為將來(lái)通過(guò)小分子化合物來(lái)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路提供了新的途徑。
該工作首次發(fā)現(xiàn)在眾多的癌細(xì)胞中高表達(dá)的去泛素化酶USP25是Wnt信號(hào)通路的正調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并發(fā)現(xiàn)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶Tankyrase-1/2是USP25的重要底物，它們?cè)赨SP25介導(dǎo)的去泛素化后變得更加穩(wěn)定，并在蛋白質(zhì)Axin上生成多聚腺苷二磷酸核糖修飾，導(dǎo)致Axin的降解，從而解除Axin對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制作用。通過(guò)進(jìn)一步系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的機(jī)制研究，他們發(fā)現(xiàn)USP25通過(guò)一小段多肽與Tankyrase-1/2的ankyrin重復(fù)結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接的相互作用，破壞USP25與Tankyrase-1/2的結(jié)合，能很好地促進(jìn)Tankyrase-1/2的蛋白降解，從而穩(wěn)定Axin，進(jìn)一步抑制Wnt信號(hào)通路。這項(xiàng)工作首次揭示了USP25通過(guò)調(diào)節(jié)Tankyrase和Axin的蛋白質(zhì)水平來(lái)激活Wnt通路，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。由于Tankyrase-1/2通過(guò)一個(gè)較深的口袋來(lái)結(jié)合USP25的一小段多肽，因此非常適合篩選結(jié)合這一位點(diǎn)的小分子化合物，用來(lái)抑制USP25與Tankyrase-1/2的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控Wnt信號(hào)通路來(lái)抑制相關(guān)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。值得一提的是，目前一些制藥公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了靶向Tankyrase-1/2催化活性的多種化合物，但都沒(méi)有足夠好的腫瘤抑制效果。此項(xiàng)工作開(kāi)辟了不針對(duì)Tankyrase-1/2酶活性來(lái)開(kāi)發(fā)Wnt信號(hào)通路小分子抑制劑的新機(jī)遇，為研發(fā)新類(lèi)型的抗腫瘤藥物提供了新的視角。
近日論文在線發(fā)表于 Genes & Development 雜志（http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.300889.117），袁鈞瑛課題組的許代超博士和潘李鋒課題組的劉建平副研究員為本文的共同第一作者。上述研究工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目、國(guó)家青年千人計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委青年基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院及生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
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