硫肽類抗生素是一類來源于微生物，富含元素硫、結構被高度修飾的聚肽類天然產物，這一龐大的“家族”至今已發(fā)現(xiàn)了超過80個以上的成員。盡管存在整體結構的差異，但所有的成員都具有一個以吡啶或哌啶為核心、由多個5元雜環(huán)和脫水氨基酸所組成的環(huán)肽中心。大多數(shù)硫肽類抗生素具有良好的抗菌活性，其中部分成員對多種耐藥性的條件致病菌具有極強的殺傷效果，在細菌耐藥性日益泛濫的今天，引起了醫(yī)藥界對于這一古老抗生素家族的重新關注。
自1948年微球菌素首次被發(fā)現(xiàn)以來，硫肽類抗生素復雜而獨特的化學結構吸引了眾多合成化學家的目光，目前已有多個成員的全合成研究被報道；然而，關于其生物合成的途徑卻一直是個謎：微生物采用什么樣的方式產生如此復雜的天然產物呢？一種較為普遍的觀點認為，硫肽類抗生素的肽鏈骨架是由非核糖體依賴聚肽合成酶所聚合，因為這種方式更能符合高度修飾的骨架特征。
經過近6年的努力，中國科學院上海有機化學研究所劉文課題組的科研人員破解了這一謎團：通過最為典型的硫鏈絲菌素及其類似物鹽屋霉素A的比較研究，發(fā)現(xiàn)硫肽類抗生素起源于一條核糖體編碼的前體肽，經過包括環(huán)化脫水/脫氫形成噻唑/咪唑環(huán)、脫水形成脫水氨基酸以及【4 + 2】環(huán)合反應等后修飾步驟構建了這一家族化合物所共有的特征性結構(Liao, R. et al. Chem. & Biol. 2009, 16, 141)。
這一生物合成的共同性體現(xiàn)在遺傳上的保守性。根據這一特點，研究人員通過基因組掃描的方法，發(fā)現(xiàn)了多個微生物具有產生新型硫肽類抗生素的潛力，并在結構解析的基礎上驗證了一株芽孢桿菌產生的微球菌素。而這株菌株自發(fā)現(xiàn)和保藏以來，從未發(fā)現(xiàn)過具有產生硫肽類抗生素的能力。
相對于化學合成，硫肽類抗生素的生物合成途徑顯得相當高效而簡潔?；诤颂求w依賴的前體肽形成天然產物的例子已有很多，但如此豐富的后修飾過程還沒有報道過，這就為采用組合生物合成的方法，即前體肽的突變和后修飾步驟的組合來擴展化合物結構的多樣性創(chuàng)造了契機。此外，生物合成遺傳特征和結構特征對應的保守型也為后基因組時代新型硫肽類抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了條件。這一研究對于發(fā)展新型硫肽類抗生素藥物具有重要的意義。
他們的文章發(fā)表以后，得到了關注兼具重要科學內容和具重大商業(yè)潛力研究的Nature系列雜志Science-Business eXchange (SciBX 2(10), 2009, Doi: 10.1038/scibx.2009.423)，以及Angew. Chem. Ind. Ed. (2009, Doi: 10.1002/anie.200901808) 的亮點評述。
附件下載：
