近年來，隨著人們對(duì)藥物安全性和環(huán)境保護(hù)的日益重視，開發(fā)綠色高效的藥物合成方法成為研究熱點(diǎn)。吡啶結(jié)構(gòu)是醫(yī)藥領(lǐng)域常見的一種“分子骨架”，在許多藥物分子中都扮演著關(guān)鍵角色。高效合成吡啶的方法對(duì)藥物研發(fā)至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)金屬催化方法常存在金屬殘留等缺點(diǎn)，亟需開發(fā)簡易高效的無金屬合成新策略。
陳以昀課題組長期致力于開發(fā)有機(jī)高價(jià)碘試劑的光化學(xué)新反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了一系列傳統(tǒng)上難以實(shí)現(xiàn)的成鍵或斷鍵反應(yīng)，展現(xiàn)出高價(jià)碘試劑在合成化學(xué)中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)（J. Am. Chem. Soc.?2014,136,2280;Angew. Chem.,Int. Ed.?2015,54,1881;Angew. Chem.,Int. Ed.?2015,54,7872;ACS Catal.2016,6,4983;?J. Am. Chem. Soc.?2016,138,1514;Angew. Chem.,Int. Ed.?2017,56,2478;ACS Catal.?2021,11,10565;ACS Catal.2023,13,3749;ACS Catal.2024,DOI: 10.1021/acscatal.4c02977）。本研究基于課題組前期在高價(jià)碘試劑光化學(xué)反應(yīng)方面的研究積累，巧妙利用高價(jià)碘試劑促進(jìn) 6-endo自由基環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了無金屬條件下高效合成吡啶的新方法。
環(huán)丙基胺是一種常見的有機(jī)化合物，可用于合成多種含氮化合物。近年來，通過自由基開環(huán)加成將炔烴或烯烴插入環(huán)丙基胺，可以成功合成多種環(huán)戊胺（圖1a）。然而，將烯基自由基加成到亞胺的氮端以合成吡啶尚未見報(bào)道。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所陳以昀課題組與薛小松課題組合作，利用高價(jià)碘試劑驅(qū)動(dòng) 6-endo?自由基加成，實(shí)現(xiàn)了無金屬條件下吡啶的高效合成（圖1b）。該方法與多種末端和取代炔烴兼容，可生成57種結(jié)構(gòu)多樣的吡啶衍生物（圖1c）。機(jī)理研究表明，烯基自由基以一種非常規(guī)的 6-endo-trig?方式加成到亞胺的氮原子，而非傳統(tǒng)的 5-exo-trig?方式加成到亞胺的碳原子。高價(jià)碘(III)在促進(jìn)這一獨(dú)特而高效的反應(yīng)途徑中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
該方法具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，包括反應(yīng)條件溫和、操作簡單、官能團(tuán)兼容性好。此外，該反應(yīng)易于放大，適用于復(fù)雜分子的后期功能化修飾。這項(xiàng)工作不僅為無金屬吡啶合成提供了一種新方法，而且為開發(fā)具有多種醫(yī)藥化學(xué)和材料科學(xué)應(yīng)用的功能化吡啶開辟了新途徑。
圖1 高價(jià)碘促進(jìn) 6-endo?自由基加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)無金屬條件吡啶合成
該研究工作發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.，上海有機(jī)所/華中師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)在讀博士研究生董曉娟與南開大學(xué)在讀博士研究生邵英博為共同第一作者，上海有機(jī)所陳以昀與薛小松為共同通訊作者。上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、上海市科委、生命過程小分子調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
Radical 6-Endo?Addition Enables Pyridine Synthesis under Metal-Free Conditions
Xiaojuan Dong1,Yingbo Shao1,Zhengyi Liu,Xia Huang,Xiao-Song Xue*,and Yiyun Chen*
Angew. Chem. Int. Ed.?2024,DOI: 10.1002/202410297.
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