
蛋白質(zhì)通過液-液相分離和淀粉樣聚集形成具有各種不同生理和病理活性的蛋白質(zhì)凝聚體。然而,由于蛋白質(zhì)凝聚體組裝的高度動(dòng)態(tài)性,組分異質(zhì)性和復(fù)雜性,現(xiàn)有的技術(shù)手段和方法存在顯著的限制,因此,迫切需要引入創(chuàng)新的化學(xué)分析測(cè)量方法以及化學(xué)工具,以推動(dòng)對(duì)蛋白質(zhì)凝聚體的深入研究。最近,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心的劉聰研究員和西湖大學(xué)理學(xué)院的張?chǎng)谓淌诒谎?qǐng)作為客座編輯,為《Current Opinion in Chemical Biology》期刊組織了一期聚焦“蛋白質(zhì)聚集與相分離的化學(xué)生物學(xué)研究”的???(https://www.sciencedirect.com/journal/current-opinion-in-chemical-biology/special-issue/10H73GWPZXT)。他們邀請(qǐng)了十余位相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外知名學(xué)者,從多個(gè)角度綜述了近年來通過開發(fā)不同的化學(xué)生物學(xué)新方法和工具研究蛋白質(zhì)凝聚體的最新科研進(jìn)展。
在這個(gè)???,劉聰研究員與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳興教授共同發(fā)表了一篇題為“Emerging roles of O-glycosylation in regulating protein aggregation, phase separation, and functions”的綜述文章。文章從翻譯后修飾調(diào)控蛋白凝聚過程的角度出發(fā),系統(tǒng)地總結(jié)了蛋白質(zhì)O-糖基化在調(diào)控蛋白質(zhì)病理聚集和動(dòng)態(tài)液-液相分離中的復(fù)雜多重作用,并討論了當(dāng)前蛋白質(zhì)糖基化修飾研究手段的局限性和本領(lǐng)域未來研究的潛在發(fā)展方向。
蛋白質(zhì)翻譯后修飾在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞定位以及生物功能等方面起著關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)的O-糖基化修飾是翻譯后修飾中最多樣化且豐富的一種,它廣泛參與多種生命過程的調(diào)控。近年的研究揭示O-糖基化修飾對(duì)蛋白質(zhì)的病理淀粉樣聚集和液-液相分離起到復(fù)雜而重要的的調(diào)控作用,這些過程的紊亂與神經(jīng)退行性疾?。∟eurodegenerative Disease, ND)和癌癥等疾病密切相關(guān)。在這篇綜述中,作者首先概述了O-糖基化在調(diào)節(jié)與ND相關(guān)的不同淀粉樣蛋白質(zhì)病理性聚集中所采取的四種主要調(diào)控機(jī)制,它們分別是:1)阻斷蛋白質(zhì)聚集關(guān)鍵節(jié)點(diǎn);2)誘導(dǎo)形成新的聚集結(jié)構(gòu);3)增強(qiáng)分子伴侶活性防止蛋白聚集;4)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)病理性聚集的攝取。

圖1. O-糖基化調(diào)節(jié)蛋白病理聚集的四種主要機(jī)制 進(jìn)一步地,作者介紹了?O-GlcNAc修飾如何調(diào)控神經(jīng)突觸中含有低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域(low-complexity region, LCR)的蛋白質(zhì)液-液相分離的最新發(fā)現(xiàn)。作者詳細(xì)闡述了O-GlcNAc修飾在SynGAP/PSD-95 相分離中顯性負(fù)調(diào)控的作用,以及其抑制富含LCR蛋白質(zhì)相分離發(fā)生的分子機(jī)制,并進(jìn)一步提出,O-GlcNAc修飾可能作為一種普適性的調(diào)控機(jī)制,調(diào)控多種蛋白的動(dòng)態(tài)相分離過程。 圖2. O-GlcNAcylation調(diào)控PSD-95/SynGAP 液-液相分離的示意圖 最后,作者系統(tǒng)總結(jié)了當(dāng)前研究蛋白O-糖基化調(diào)控蛋白凝聚的化學(xué),物理及生物學(xué)多學(xué)科交叉研究方法和策略, 包括制備位點(diǎn)特異性糖基化修飾蛋白;基于質(zhì)譜的方法系統(tǒng)地探索不同類型的O-糖基化,以及整合多學(xué)科方法來探索O-糖基化調(diào)節(jié)蛋白功能的分子機(jī)制。在總結(jié)中,作者還提出了該領(lǐng)域未來研究的挑戰(zhàn),并展望通過靶向調(diào)控蛋白質(zhì)O-糖基化以發(fā)展全新的疾病診斷和治療策略的可能性。 圖3. 蛋白凝聚體O-糖基化調(diào)控的研究策略及在疾病的診斷與治療中的潛在應(yīng)用 該工作得到了來自于國(guó)家自然科學(xué)基金委,科技部,及上海市科委等項(xiàng)目及基金的資助。 論文鏈接: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1367593123000522?via%3Dihub

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