《中國科學(xué)報》：小分子硫醇“導(dǎo)演”抗生素合成
中國科學(xué)報1月14日訊 （記者黃辛）
作為一種廣泛存在的有機化合物，小分子硫醇一直以來被視為消除生命體有害物質(zhì)的“清道夫”。如今，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它們除了清除毒害的保護性功能，還具有“導(dǎo)演”抗生素精密合成的建設(shè)性功能。該發(fā)現(xiàn)改寫了人類對于小分子硫醇的傳統(tǒng)認識，有望帶來相關(guān)醫(yī)藥化學(xué)品生物制造技術(shù)的變革。
英國《自然》雜志1月14日在線發(fā)表了中科院上海有機化學(xué)研究所劉文團隊在林可霉素生物合成機制方面取得的突破。
據(jù)介紹，小分子硫醇是一類帶有巰基官能團的有機化合物，廣泛存在于動物、植物和微生物等幾乎所有生物體系中。長期以來，無論是在化學(xué)家還是在生物學(xué)家眼中，這些“硫醇兄弟”主要發(fā)揮著 “清道夫”的生理作用。
劉文團隊的發(fā)現(xiàn)突破了有關(guān)小分子硫醇生理作用的認知禁錮：即小分子硫醇不但可以充當(dāng)廣為人知的“保護性”角色，而且可以前所未有地扮演 “建設(shè)性”的角色，用于指導(dǎo)和參與活性功能分子的體內(nèi)組裝。
“作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素為生命所必需并廣泛存在于各種生物體系中，但對如何將其有效地引入活性功能分子的生化機制卻知之甚少。”劉文表示，小分子硫醇能清除破壞性極大的自由基，解毒各種內(nèi)源性和外源性因素所產(chǎn)生的有害物質(zhì)等，責(zé)任重大但又淡定低調(diào)，不可或缺而又默默無聞。
兩個小分子硫醇——麥角硫因和放線硫醇在林可鏈霉菌中的相互配合精確有序地“導(dǎo)演”了林可霉素的生物合成。林可霉素是一種含有硫元素的抗感染抗生素，已長達半個多世紀(jì)被廣泛用于對盤尼西林（青霉素）類抗生素敏感的細菌感染患者的臨床治療。
然而，如此重要的藥物，在此之前卻無人知道其是如何生產(chǎn)的。劉文的助手、副研究員趙群飛和博士生王敏把這對“硫醇兄弟”從幕后請到了臺前。
“麥角硫因介導(dǎo)了八碳糖單元的活化、轉(zhuǎn)移和修飾；而放線硫醇則與麥角硫因發(fā)生硫醇交換而成為硫元素的供體。前者淡名泊利，在成熟的林可霉素分子中完全隱身遁跡；后者以自我犧牲的方式，實現(xiàn)了林可霉素生物合成的鳳凰涅槃?！眲⑽慕忉屨f。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，小分子硫醇通過兩個罕見的S-糖苷化反應(yīng)主導(dǎo)了林可霉素的生物合成進程，不但代表了麥角硫因參與生化反應(yīng)的首個范例，而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入新模式。
作為一種高效廣譜的抗感染抗生素，林可霉素市場需求巨大。我國是世界上最大的林可霉素生產(chǎn)國，僅河南天方藥業(yè)股份有限公司的年產(chǎn)量即在1000噸以上。和其他大宗抗生素產(chǎn)品生產(chǎn)相似，國內(nèi)林可霉素生產(chǎn)企業(yè)往往面臨發(fā)酵效價偏低、產(chǎn)品成分復(fù)雜等問題，采用傳統(tǒng)菌種改造的手段難以有效解決這些問題。
業(yè)內(nèi)專家預(yù)期，對硫醇化學(xué)為核心的林可霉素生物合成機制的揭示，為針對性地遺傳改造林可霉素的工業(yè)生產(chǎn)菌種創(chuàng)造了條件，提供了在發(fā)酵過程中通過組分優(yōu)化與產(chǎn)量提高實現(xiàn)降低生產(chǎn)成本和減輕環(huán)境污染的理論依據(jù)。同時，相關(guān)發(fā)現(xiàn)也為設(shè)計和創(chuàng)造新型人造“生命細胞”并在“細胞工廠”中實現(xiàn)含糖單元的新型生物基化學(xué)品的“生物制造”奠定了分子基礎(chǔ)。
“科學(xué)上的新理論、新發(fā)明的產(chǎn)生以及新工程技術(shù)的出現(xiàn)經(jīng)常是由于在深度和廣度上的超越從而獲得突破，在學(xué)科的深度上下功夫、在交叉點上去探索，將使科學(xué)本身向著更深層次和更高水平發(fā)展。”中科院院士、上海有機所所長丁奎嶺說。小分子硫醇在生物體系中內(nèi)在新功能方面的原始發(fā)現(xiàn)充分體現(xiàn)了合成化學(xué)與合成生物學(xué)學(xué)科交叉的優(yōu)勢，這對于林可霉素等在內(nèi)的相關(guān)醫(yī)藥化學(xué)品生物制造技術(shù)的變革將具有重要指導(dǎo)作用。
化學(xué)理念指導(dǎo)的抗生素生產(chǎn)菌種遺傳改造關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用是上海有機所“一三五”規(guī)劃中的3個重大突破之一。事實上，上海有機所正與河南天方藥業(yè)股份有限公司就林可霉素生產(chǎn)技術(shù)改造實施成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化。“這再次說明沒有基礎(chǔ)研究的原始創(chuàng)新，就沒有真正的高技術(shù)。”丁奎嶺說。
附件下載：
