Nature Chemistry?|?上海有機(jī)所實(shí)現(xiàn)擁擠三維環(huán)丁烷骨架構(gòu)筑新突破
現(xiàn)代藥物研發(fā)對大位阻、高剛性、富含sp3雜化且具有三維（3D）結(jié)構(gòu)的分子骨架需求日益增長。引入這類結(jié)構(gòu)片段，有助于增強(qiáng)藥物分子的結(jié)合力（藥效）、代謝穩(wěn)定性及溶解性，從而為原本“不可成藥”的靶點(diǎn)提供開發(fā)可能。
環(huán)丁烷氨基腈（CBANs）是氟西洛文（Fluciclovine）等藥物中的關(guān)鍵分子骨架，憑借其獨(dú)特的剛性、三維折疊結(jié)構(gòu)，以及作為空間位阻型α,α-二取代非天然氨基酸衍生物的特性，受到學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的廣泛關(guān)注。然而，合成含相鄰季碳中心的擁擠鄰位四取代CBANs仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)?，F(xiàn)有多步合成策略不僅需使用危險(xiǎn)試劑（如具有潛在爆炸風(fēng)險(xiǎn)的氧化劑間氯過氧苯甲酸及強(qiáng)酸），還存在收率低、官能團(tuán)兼容性差等問題。這些低效因素不僅延長研發(fā)周期、造成資金浪費(fèi)，更導(dǎo)致大量化學(xué)空間未被開發(fā)，尤其是高位阻鄰位四取代CBANs及其衍生物的潛在應(yīng)用價(jià)值未能充分挖掘。因此，開發(fā)高效且具有發(fā)散性的合成平臺以解決這一關(guān)鍵科學(xué)問題迫在眉睫。
近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所張祿敏課題組（課題組主頁：https://luminzhanggroup.cn）開創(chuàng)性地開發(fā)了一種模塊化合成方法，利用廉價(jià)易得的醛和酮構(gòu)建此類空間位阻骨架。該策略以PyNTs（吡啶-1-基(對甲苯磺酰)酰胺）為三重態(tài)氮烯前體，四(9-咔唑基)間苯二腈（4CzIPN）為有機(jī)光催化劑；在可見光照射下，通過調(diào)控三重態(tài)氮烯的獨(dú)特反應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)亞烷基環(huán)丙烷（ACPs）的雙自由基介導(dǎo)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，并有效抑制經(jīng)典的快速單自由基開環(huán)副反應(yīng)。將這一擴(kuò)環(huán)反應(yīng)與四價(jià)鈦催化的氰化反應(yīng)相結(jié)合，即可高效構(gòu)建大位阻CBANs及其衍生物。更重要的是，該轉(zhuǎn)化過程會生成常規(guī)方法難以合成的大位阻、高官能團(tuán)化環(huán)丁亞胺中間體——這一多功能樞紐可被多種親核試劑捕獲，從而高效創(chuàng)制結(jié)構(gòu)多樣的大位阻環(huán)丁烷類化合物。
研究團(tuán)隊(duì)利用該策略合成了一系列空間位阻鄰位CBANs，其非對映選擇性超過20:1，分離產(chǎn)率高達(dá)96%。該方法展現(xiàn)出廣泛的官能團(tuán)耐受性，可兼容烯烴、羰基、縮醛等傳統(tǒng)多步策略難以兼容的基團(tuán)，且底物適用范圍廣，尤其適用于高度官能團(tuán)化、空間擁擠的螺環(huán)稠合結(jié)構(gòu)合成。研究取得的顯著成果包括：1）利用手性三重態(tài)氮烯前體實(shí)現(xiàn)螺環(huán)CBANs的對映選擇性合成（對映體過量值高達(dá)98% ee）；2）通過非對映特異性轉(zhuǎn)化獲得雙環(huán)脯氨酸衍生物；3）以丙酮為起始原料完成鄰位偕二甲基取代CBAN的克級合成；4）將3-氨基腈取代哌啶的生物電子等排體整合至復(fù)雜多肽與生物活性化合物中，進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值；5）為證實(shí)策略在生成結(jié)構(gòu)多樣化擁擠環(huán)丁烷骨架方面的能力，團(tuán)隊(duì)使用多種功能化吡啶鎓葉立德作為氮烯前體，并通過多種親核試劑捕獲原位生成的環(huán)丁亞胺。
上述結(jié)果表明，本研究開發(fā)的雙自由基介導(dǎo)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，為構(gòu)建空間擁擠、富含sp3雜化原子的骨架提供了高效且模塊化的解決方案，也為大位阻非天然氨基酸的精簡組裝提供了有力工具。這種模塊化且具有非對映選擇性的策略，通過利用三重態(tài)氮烯的反應(yīng)活性，成功觸及了此前未被充分開發(fā)的2,2-二烷基取代CBANs化學(xué)空間，有望顯著擴(kuò)展空間擁擠型CBANs的化學(xué)空間。至關(guān)重要的是，這些產(chǎn)物作為高位阻、高剛性、富含sp3雜化且具三維結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸衍生物，有望為藥物研發(fā)提供全新的分子骨架。
相關(guān)研究成果以《Modular diastereoselective synthesis of hindered cyclobutane amino nitriles through triplet nitrene-mediated ring expansion》為題，于2026年6月1日在線發(fā)表于《Nature Chemistry》雜志（DOI: 10.1038/s41557-026-02156-z）。論文第一作者為尹君杰博士，信蘇格同學(xué)和曹恒義博士為該工作做出重要貢獻(xiàn)。張祿敏研究員為唯一通訊作者，上海有機(jī)所為唯一通訊單位。該研究得到中國科學(xué)院、上海有機(jī)化學(xué)研究所、先進(jìn)氟氮材料全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及國家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。
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