
上海有機所與合作者在CDK12/13研究方面取得新進展
細胞周期蛋白依賴性激酶12(CDK12)及其旁系同源蛋白CDK13通過磷酸化RNA聚合酶II調(diào)控轉(zhuǎn)錄延伸和持續(xù)合成能力,是多種癌癥的潛在治療新靶標。在晚期前列腺癌和卵巢癌中,CDK12失活突變定義了獨特的疾病分子亞型。研究表明,CDK12失活與晚期前列腺癌腫瘤內(nèi)T細胞水平升高相關(guān)。我們前期工作發(fā)現(xiàn),小鼠前列腺上皮細胞中Cdk12基因缺失會誘發(fā)伴有淋巴細胞浸潤的癌前病變,且CDK12與CDK13存在旁系同源合成致死關(guān)系。然而,這些表型背后的機制及其治療意義尚未明確。近期,中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室丁克課題組和密西根大學(xué)Arul M. Chinnaiyan團隊合作,揭示了CDK12/13失活在臨床前模型中激活STING介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的分子機制(J. Clin. Invest.2025. DOI: 10.1172/JCI193745)。

本研究發(fā)現(xiàn),CDK12/CDK13的基因或藥物失活,能強力激活多種癌癥類型中的干擾素基因刺激因子(STING)信號通路。臨床隊列分析顯示,CDK12/13表達降低與患者生存改善及免疫檢查點阻斷(ICB)治療反應(yīng)增強相關(guān)。機制研究表明,CDK12/13缺失或靶向降解可誘導(dǎo)胞質(zhì)核酸釋放,從而觸發(fā)STING通路激活。在同源腫瘤模型中,CDK12/13降解不僅能延緩腫瘤生長,還與抗PD-1療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)——通過增強STING活性和促進CD8+ T細胞在腫瘤內(nèi)的浸潤與活化。值得注意的是,這種聯(lián)合療法的抗腫瘤效應(yīng)依賴于STING信號傳導(dǎo)及功能性CD8+ T細胞。這些發(fā)現(xiàn)確立了STING激活作為CDK12突變癌癥中T細胞浸潤和"免疫熱"腫瘤微環(huán)境形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素,提示CDK12/13雙重抑制劑和降解劑可通過激活抗腫瘤免疫來增強免疫療法的治療效果。
此前,丁克課題組和 Arul M. Chinnaiyan團隊通過合作,已在口服可吸收的高選擇性CDK12/13降解劑的設(shè)計合成等方面取得系列進展(J. Med. Chem.2022, 65, 11066;J. Med. Chem. 2024, 67, 18247;Cell Rep. Med.2024, 5, 101752)。另外,合作團隊通過靶向CDK12/13 ATP口袋前沿柔性區(qū)域的半胱氨酸獲得了高選擇性的CDK12/13共價抑制劑(J. Med. Chem. 2025, 68, 6718)。利用這些分子為工具,合作團隊進一步探索了靶向CDK12/13在治療前列腺癌(Cell Rep. Med.2024, 5, 101758)和卵巢癌(PNAS2025, 122, e2426909122)等疾病的可行性。
研究工作得到中國科技部重大研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院先導(dǎo)項目等資助。
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