上海有機(jī)所交叉中心發(fā)現(xiàn)細(xì)胞感知甲硫氨酸代謝抑制細(xì)胞死亡的傳感器
細(xì)胞如何感知營養(yǎng)物質(zhì)以維持穩(wěn)態(tài)是代謝領(lǐng)域的核心問題之一。細(xì)胞感知并應(yīng)對營養(yǎng)物質(zhì)水平波動的能力對其生存至關(guān)重要。在營養(yǎng)感知途徑中，已有多種營養(yǎng)傳感器被鑒定出。這些傳感器在檢測到營養(yǎng)物質(zhì)豐度變化時，會觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，從而精細(xì)調(diào)控細(xì)胞生命活動以維持代謝穩(wěn)態(tài)。迄今為止，大量研究集中于鑒定代謝途徑中的營養(yǎng)感知傳感器，但將營養(yǎng)代謝失衡與細(xì)胞死亡途徑（如細(xì)胞凋亡和細(xì)胞程序性壞死）直接關(guān)聯(lián)的傳感器仍鮮有研究。
甲硫氨酸是人體的必需氨基酸之一。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲硫氨酸的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，是維持正常細(xì)胞功能和生存所必需的關(guān)鍵代謝物。同時，SAM作為細(xì)胞內(nèi)主要的甲基供體，能夠?qū)⑵浼谆鶊F(tuán)轉(zhuǎn)移給多種受體，參與多種合成和分解代謝反應(yīng)，尤其在一碳代謝中發(fā)揮重要功能。此外，SAM在防止細(xì)胞死亡和介導(dǎo)抗炎效應(yīng)方面也具有重要的生理作用，但相關(guān)的作用機(jī)制仍不清楚。
2025年6月25日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“RIPK1 senses?S-adenosylmethionine?scarcity?to drive cell death and inflammation”的研究論文，揭示了受體互作蛋白激酶RIPK1在感知營養(yǎng)物質(zhì)缺乏中的作用，并闡明了RIPK1感知甲硫氨酸及其代謝物SAM的水平，從而控制代謝變化所介導(dǎo)的細(xì)胞生死抉擇的分子機(jī)制。
RIPK1是細(xì)胞死亡與炎癥的關(guān)鍵調(diào)控因子，在多種炎癥和退行性疾病中發(fā)揮重要作用。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過篩選發(fā)現(xiàn)多種氨基酸剝奪均會顯著誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，其中僅甲硫氨酸剝奪能夠特異性誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生RIPK1激酶依賴的凋亡與炎癥；而補(bǔ)充SAM則可以逆轉(zhuǎn)這一過程。小鼠低甲硫氨酸飲食模型進(jìn)一步驗(yàn)證了這一現(xiàn)象：野生型小鼠出現(xiàn)輕度的炎癥和肝損傷，而RIPK1激酶活性缺失突變（Ripk1-D138N）可完全緩解這些病理。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，RIPK1能夠直接感知SAM水平變化，當(dāng)甲硫氨酸代謝或一碳代謝失常引起SAM水平降低，RIPK1被激活以啟動凋亡與炎癥。具體而言：SAM作為甲基供體，在精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT5的催化下對RIPK1的精氨酸R606位點(diǎn)進(jìn)行對稱二甲基化修飾，抑制RIPK1的激活。
RIPK1含有N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C端死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。R606位點(diǎn)位于死亡結(jié)構(gòu)域，且在進(jìn)化上高度保守?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為RIPK1通過死亡結(jié)構(gòu)域的寡聚化發(fā)生自激活，但這一過程如何發(fā)生一直是細(xì)胞死亡領(lǐng)域中重要科學(xué)問題之一。這項(xiàng)研究利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了RIPK1-DD的寡聚化界面結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)R606殘基直接參與RIPK1的寡聚化，對其激活至關(guān)重要。因此，在SAM充足的條件下，R606位點(diǎn)的甲基化修飾可抑制RIPK1寡聚和激活。相反，當(dāng)甲硫氨酸或SAM缺乏時，未甲基化的RIPK1更容易發(fā)生寡聚活化，引發(fā)細(xì)胞死亡和炎癥（圖1）。并且在Ripk1-R606K突變小鼠中，低甲硫氨酸飲食下誘導(dǎo)的炎癥和肝損傷表型均被顯著抑制；而肝細(xì)胞特異性PRMT5敲除則會導(dǎo)致RIPK1異常活化和自發(fā)的肝炎、肝損傷及肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，同樣地，Ripk1-D138N突變可完全逆轉(zhuǎn)這些病理特征。
圖1. RIPK1感知甲硫氨酸和SAM豐度以控制細(xì)胞生死和炎癥的機(jī)制模型
總體而言，這項(xiàng)研究揭示了RIPK1是一種新型的SAM豐度傳感器，能夠響應(yīng)甲硫氨酸和SAM的代謝變化，從而控制細(xì)胞的生死抉擇。SAM 缺乏會導(dǎo)致一系列與細(xì)胞死亡和炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生?？紤]到RIPK1抑制劑已在多種炎癥和退行性疾病的臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展，該研究提示RIPK1可以作為潛在靶點(diǎn)，用于治療與SAM水平失調(diào)相關(guān)的人類疾病。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為本文通訊作者，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院顧勁楊教授為共同通訊作者，交叉中心博士生陳澤釗為第一作者，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院古小松教授為共同第一作者。交叉中心張一小研究員、朱正江研究員、劉建平副研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.05.014
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