PNAS?|?上海有機(jī)所交叉中心發(fā)現(xiàn)PARP12調(diào)控細(xì)胞死亡與抗病毒免疫的新機(jī)制
程序性細(xì)胞死亡在病毒感染過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，然而病毒感染誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及炎癥反應(yīng)的具體分子機(jī)制尚未完全闡明。RIPK1和RIPK3作為調(diào)控程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵蛋白，其活性受到多種翻譯后修飾的精細(xì)調(diào)控。已有研究表明RIPK1和RIPK3可發(fā)生ADP核糖基化修飾，但該修飾如何影響其激酶活性及下游細(xì)胞死亡信號(hào)通路的分子機(jī)制仍不清楚。PARP家族蛋白是一類重要的ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶，近年研究發(fā)現(xiàn)該家族多個(gè)成員參與抗病毒免疫調(diào)控。
2025年6月，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛院士團(tuán)隊(duì)在PNAS國(guó)際期刊上發(fā)表了題為“PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis”的論文，對(duì)這一科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了深入探索。
研究人員通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)室前期質(zhì)譜數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)PARP家族中的單ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶PARP12可能參與調(diào)控細(xì)胞死亡信號(hào)通路。進(jìn)一步研究表明，PARP12通過(guò)單ADP核糖基化修飾（MARylation）特異性靶向激酶RIPK1（中間域及激酶域）和RIPK3，促進(jìn)RIPK1-RIPK3介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死（necroptosis），同時(shí)抑制RIPK1-caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（apoptosis）。此外，PARP12還以RIPK1依賴的方式負(fù)調(diào)控干擾素誘導(dǎo)下的干擾素刺激基因（如ZBP1）的表達(dá)。
圖.PARP12調(diào)控細(xì)胞死亡及干擾素通路的分子機(jī)制
在動(dòng)物模型研究中，Parp12基因敲除小鼠對(duì)流感病毒感染的抵抗力顯著增強(qiáng)。組織學(xué)分析顯示，PARP12敲除小鼠在流感病毒感染后肺部組織的細(xì)胞壞死程度明顯減輕，同時(shí)肺組織病毒載量降低。這些結(jié)果證實(shí)PARP12在病毒感染過(guò)程中發(fā)揮著細(xì)胞死亡與免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)控作用。
該研究首次揭示PARP12作為一個(gè)新的細(xì)胞死亡調(diào)控因子，通過(guò)調(diào)控RIPK1/3的活性影響細(xì)胞死亡及炎癥相關(guān)信號(hào)通路，為程序性細(xì)胞死亡提供了新的分子檢查點(diǎn)。同時(shí)這一發(fā)現(xiàn)也為流感等病毒性疾病的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。
本研究由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛院士和潘鶴齡副研究員共同指導(dǎo)完成，黃鑫博士為論文第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海感染與免疫研究所梁曉珍研究員和李芳霞同學(xué)對(duì)本研究提供了寶貴的幫助。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的大力支持。
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