上海有機(jī)所交叉中心揭示了代謝物瓜氨酸在巨噬細(xì)胞代謝、炎癥和衰老過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用
衰老是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、心血管疾病和癌癥等多種人類重大疾病的關(guān)鍵因素之一。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加速，延緩衰老并預(yù)防衰老相關(guān)疾病已成為關(guān)乎社會發(fā)展和個人健康的重要課題。作為衰老的十二大標(biāo)志之一，慢性炎癥與衰老過程密切相關(guān)。代謝穩(wěn)態(tài)對于維持生命體發(fā)揮正常功能十分關(guān)鍵，其失衡在衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生過程中起著關(guān)鍵的作用。盡管代謝與衰老、代謝與炎癥的相關(guān)研究已廣泛開展，但能夠同時調(diào)控衰老和炎癥的代謝物仍有待研究。
近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組在Science Advances雜志發(fā)表了題為“Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice”的研究論文（https://doi.org/10.1126/sciadv.ads4957），首次揭示了代謝物瓜氨酸在巨噬細(xì)胞代謝、炎癥和衰老過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用。
研究團(tuán)隊利用課題組自主研發(fā)的MetDNA代謝組學(xué)技術(shù)，對不同周齡小鼠的腦組織、肝臟組織和血清樣本進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)瓜氨酸水平隨衰老進(jìn)程顯著下降。通過體外實(shí)驗，研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實(shí)，在衰老的MEF細(xì)胞、原代BMDMs以及人巨噬細(xì)胞中，瓜氨酸能夠顯著抑制細(xì)胞衰老相關(guān)表型。在體內(nèi)實(shí)驗中，長期補(bǔ)充瓜氨酸不僅減輕了小鼠體重，還降低了炎癥因子水平，并改善了組織衰老指標(biāo)。值得注意的是，在衰老背景下，瓜氨酸的抗炎效果尤為顯著。機(jī)制研究表明，瓜氨酸通過調(diào)控mTOR-HIF1α-糖酵解信號通路，實(shí)現(xiàn)了對巨噬細(xì)胞代謝和衰老的精準(zhǔn)調(diào)控。值得注意的是，在老年人血液里，瓜氨酸的含量呈現(xiàn)上升趨勢，然而在人體血液的 PBMC 細(xì)胞中，瓜氨酸含量卻會隨著衰老而降低。與此同時，為衰老PBMC 補(bǔ)充瓜氨酸，能夠?qū)λダ舷嚓P(guān)的炎癥表型起到抑制作用。
該研究系統(tǒng)闡明了瓜氨酸的多重抗衰老作用，包括抑制細(xì)胞衰老、減少DNA損傷、下調(diào)細(xì)胞周期阻滯、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝以及減輕炎癥性衰老等。更重要的是，在老年小鼠中長期補(bǔ)充瓜氨酸顯著緩解了年齡相關(guān)表型，并延長了健康壽命。這些發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了瓜氨酸缺乏在衰老進(jìn)程中扮演著關(guān)鍵驅(qū)動角色，更為研發(fā)針對年齡相關(guān)疾病、以瓜氨酸補(bǔ)充為核心的治療策略，提供了重要的理論依據(jù) 。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心畢業(yè)生謝章丹博士和同濟(jì)大學(xué)/附屬楊浦醫(yī)院林謀斌博士為論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的朱正江研究員和同濟(jì)大學(xué)/附屬楊浦區(qū)醫(yī)院梅馨予研究員為論文的共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1126/sciadv.ads4957
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