
上海有機(jī)所攜手廣州科恩泰在高選擇性FGFR2抑制劑抗腫瘤方面取得進(jìn)展
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR2)是跨膜受體酪氨酸激酶FGFR家族的成員,該家族也包括FGFR1、FGFR3和FGFR4。配體FGF與胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合后,F(xiàn)GFR發(fā)生二聚化和轉(zhuǎn)自磷酸化,導(dǎo)致在細(xì)胞存活和增殖中起關(guān)鍵作用的多種信號(hào)通路被激活。FGFR2異常激活(基因融合、重排、突變、擴(kuò)增或過(guò)表達(dá))在多種癌癥中普遍存在,其中膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤高發(fā)。幾種泛FGFR抑制劑,包括Pemigatinib、Futibatinib、Infigratinib和Erdafitinib已被批準(zhǔn)用于治療攜帶FGFR2融合/重排的膽管癌(CCA)患者或攜帶FGFR2/FGFR3基因異常的尿路上皮癌患者。雖然這些抑制劑提供了FGFR2作為癌癥治療靶點(diǎn)的臨床概念證據(jù),但脫靶毒性和耐藥性問(wèn)題限制了它們的使用。例如,這些泛FGFR抑制劑對(duì)FGFR1的抑制增加了腎臟對(duì)磷酸鹽的重吸收并導(dǎo)致高磷血癥,在II期臨床試驗(yàn)中,有55-91%的患者發(fā)生高磷血癥。此外,抑制FGFR4可導(dǎo)致15-36%的患者腹瀉。因此,針對(duì)泛FGFR抑制劑的脫靶毒性和耐藥性問(wèn)題,開(kāi)發(fā)選擇性FGFR2抑制劑具有巨大的臨床未滿足需求。
近日,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬大為院士和丁克教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)他們自己前期所報(bào)道的FGFR2選擇性抑制劑LHQ490 (Eur. J. Med. Chem. 272 (2024) 116473),成功設(shè)計(jì)合成了全新的候選先導(dǎo)分子BW710,相關(guān)成果以“Discovery of BW710 as a potent,selective and orally bioavailable fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) inhibitor”為題發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊Eur. J. Med. Chem.。BW710對(duì)BaF3 - FGFR2的增殖抑制作用顯著,IC50為2.8 nM;在 1 μM濃度下,BW710展示出優(yōu)異的靶標(biāo)特異性,對(duì)其他75種酪氨酸激酶抑制率較低。同時(shí),在小鼠體內(nèi)BW710展現(xiàn)出較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),口服生物利用度為29%。
此外,馬大為院士和丁克教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)與廣州科恩泰團(tuán)隊(duì)深度合作,基于已有研究基礎(chǔ)對(duì)FGFR2抑制劑進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,成功獲得了臨床候選化合物KNT-0916,在近期分別獲得美國(guó)FDA臨床默示許可和獲國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)新藥臨床實(shí)驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)。KNT-0916的臨床實(shí)驗(yàn)成功獲批,是廣州科恩泰團(tuán)隊(duì)與上海有機(jī)所馬大為院士、丁克教授團(tuán)隊(duì)密切合作的成果,也是產(chǎn)學(xué)研協(xié)同助力發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的又一成功案例。

圖. FGFR2選擇性抑制劑BW710
該工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海有機(jī)所以及生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
原文鏈接:
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523424003532
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523425001047
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