上海有機所開發(fā)出胺的糖基化修飾新方法
雜原子（O-,S-,N-）的糖基化修飾是一個生物學(xué)和化學(xué)上都具有重要意義的化學(xué)反應(yīng)。對含氧羥基基團和含硫巰基基團的糖基化修飾通常是通過直接進(jìn)行氧/硫-糖苷化的方式進(jìn)行。對于含氮基團，情況則比較復(fù)雜，對于酰胺類基團以及某些類型的含氮雜環(huán)，可以通過直接氮苷化的方式對其進(jìn)行糖基化修飾，然而對于另一類廣泛存在的含氮基團—胺，由于對其進(jìn)行直接糖苷化得到的氮苷不穩(wěn)定，而對其進(jìn)行直接糖基化修飾的報道較少?，F(xiàn)有的方法通常是通過間接法，即在胺和糖片段之間引入一個連接基團，這需要對胺或者糖片段進(jìn)行預(yù)官能團化，通常需要多步合成操作，較為繁瑣。如何實現(xiàn)溫和條件下通過一步反應(yīng)直接對氨基進(jìn)行糖基化修飾是該領(lǐng)域有待解決的一個問題。
生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室俞飚課題組長期致力于化學(xué)糖苷化新方法的開發(fā)。近期，他們對胺的糖基化修飾方法進(jìn)行了探索。他們注意到胺類藥物在體內(nèi)存在一個有趣的代謝途徑：胺首先與二氧化碳加成，得到氨基甲酸根離子，隨后在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的作用下與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UGDPA）反應(yīng)，得到1-O-氨基甲酸糖醛酸酯。受此過程的啟發(fā)，他們開發(fā)了一種胺的糖基化修飾新方法：在弱堿存在的條件下，胺在極性非質(zhì)子溶劑中與二氧化碳反應(yīng)，得到氨基甲酸堿金屬鹽，隨后向體系中加入鹵苷，就可以發(fā)生立體專一性的SN2型反應(yīng)，得到氨基甲酸糖酯。通過這一方法，就可以在溫和條件下實現(xiàn)胺的一步糖基化修飾（圖1）。
圖1 受到生物代謝反應(yīng)啟發(fā)而開發(fā)的一個胺糖基化修飾新方法
廣泛的底物測試結(jié)果表明，該反應(yīng)對一系列的包含各類雜環(huán)基團的胺及不同糖型的鹵苷都具有良好的反應(yīng)效果。采用該方法，他們實現(xiàn)了對36種胺類藥物的糖基化修飾。對其中一個代表性例子—克唑替尼糖苷的活性測試表明，該類糖基化修飾產(chǎn)物在體內(nèi)可以快速釋放出原藥，展示了該糖基化修飾方法在胺類藥物前藥化修飾中的應(yīng)用潛力。
該工作于近期在Nature Communications上發(fā)表（2024,15:10373；https://doi.org/10.1038/s41467-024-54523-4）。論文的共同第一作者為碩士研究生彭梓涵和肖倩，生物活性測試部分由研究生夏妍和房鵬飛團隊協(xié)助完成，沈陽藥科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)研究生于佳也參與了部分工作。論文通訊作者為唐宇副研究員和俞飚研究員。該工作受到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和上海市科委的資助。
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