上海有機所交叉中心揭示亞精胺調控RIPK1乙酰羥丁胺化修飾抑制糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥的分子機理
已知N-乙酰基轉移酶基因NAT2調控人類2型糖尿病的胰島素敏感性，但其中的機制并不清楚。近來hNAT2被發(fā)現(xiàn)能夠乙?；瘍仍葱缘奶烊欢喟罚ǜ泛蛠喚?。亞精胺一直以來被認為具有抗炎、抗衰老的保健作用，可以預防各種與衰老相關的疾病，包括保護心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，維持腸道屏障完整性以及延長壽命，但對其中分子機制也一直不清楚。2024年11月7日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛實驗室在Nature Cell Biology雜志在線發(fā)表了題為“Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression”的研究論文，報道了亞精胺介導RIPK1乙酰羥丁胺(acetylhypusination)修飾的分子機制，揭示了NAT1敲除促進RIPK1激活及血管內皮細胞死亡而導致糖尿病的發(fā)生，運用亞精胺和RIPK1抑制劑能夠抑制糖尿病的發(fā)生及其并發(fā)癥的發(fā)展。RIPK1是炎癥和細胞死亡的關鍵調節(jié)因子。RIPK1的激活和與人類炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病密切相關，RIPK1抑制劑已在進行包括治療多種炎癥和神經(jīng)退行性疾病在內的多個人體臨床實驗。袁鈞瑛實驗室的前期研究證明，hNAT2表達水平在阿爾茲海默癥病人的腦小血管內皮細胞中下降，而且mNAT1缺失促進腦血管內皮細胞RIPK1激活及細胞死亡，加重阿爾茲海默癥小鼠模型的認知缺失。袁鈞瑛實驗室的新成果提示，可運用亞精胺和RIPK1抑制劑來減少衰老過程中的炎癥以及治療糖尿病和阿爾茲海默癥中的小血管內皮細胞損傷，為預防和治療衰老相關的人類重大疾病提出了新方向。
圖1 亞精胺介導的acetylhypusination修飾抑制RIPK1激活
圖2 Nat1條件性敲除小鼠引起血管炎癥誘導的胰島素抵抗和糖尿病腎病表型可以通過抑制RIPK1激酶活性來阻斷
2型糖尿病是21世紀增長最快的全球健康挑戰(zhàn)。中國糖尿病的發(fā)病率30年來增加了12倍，目前中國人口的12%患有糖尿病，這個數(shù)字預計將繼續(xù)呈快速增長態(tài)勢，成為影響中國人民健康和國家經(jīng)濟發(fā)展的沉重負擔。2型糖尿病是一種以胰島素抵抗為特征的代謝紊亂。目前對早期2型糖尿病的治療手段比較多，主要集中在控制高血糖癥上。但是，單一控糖并不能免除糖尿病的進展。目前對2型糖尿病是如何從早期到晚期轉化并不清楚。糖尿病晚期會出現(xiàn)嚴重的血管損傷，常見的并發(fā)癥包括眼底出血造成的眼睛失明，腎血管損傷造成的腎功能衰竭。目前對腎功能衰竭的主要治療方法是腎透析和腎移植。發(fā)現(xiàn)糖尿病發(fā)生和發(fā)展的基礎科學機制是開發(fā)治療糖尿病新方法的關鍵。我們的這項研究發(fā)現(xiàn)RIPK1介導的血管內皮細胞死亡和炎癥對糖尿病的發(fā)生和發(fā)展起到了重要的作用，可以直接誘導2型糖尿病的發(fā)病，促進糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展以及出現(xiàn)類似糖尿病患者終末期難以治療的腎損傷，提示了RIPK1是治療代謝紊亂、糖尿病及終末期血管損傷并發(fā)癥的重要靶點，為深入研究糖尿病的機理和開發(fā)新的治療手段提供了重要的新思路。
該論文的通訊作者是中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心主任袁鈞瑛院士、單冰副研究員和朱正江研究員，第一作者是中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心張?zhí)觳┦?。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心張耀陽研究員、王召印研究員和胡軍浩研究員以及上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院李佩盈研究員和上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院劉軍力研究員等人提供了寶貴的幫助。
該工作受到了國家自然科學基金委，中國科學院和上海市科委的大力資助。
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