
Nat Neurosci?|?上海有機所交叉中心團隊發(fā)現(xiàn)快速抗抑郁機制
抑郁癥是常見的精神類疾病,以長期情緒低落、興趣衰退為核心臨床特征。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快、社會壓力的增大,抑郁癥發(fā)病率不斷增加,現(xiàn)全球范圍內(nèi)抑郁癥患者約3.5億人。尤其新冠疫情期間,我國抑郁癥患者從5000多萬增加至近一個億,并且低齡化趨勢非常嚴重。因此,研究并理解抑郁癥發(fā)病機制、尋找安全又有效的抗抑郁癥藥物顯得尤為重要。 ?????
目前市場上以百憂解為代表的抗抑郁藥物大多以單胺能系統(tǒng)為靶點,即通過提高腦內(nèi)五羥色胺和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平達到抗抑郁效果,例如選擇性五羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑。然而,此類藥物起效較慢,需要連續(xù)服藥數(shù)周才能產(chǎn)生抗抑郁效果,而且對三分之一的病人無效,不能緩解自殺傾向,長期服藥引起的副作用也很嚴重。由此,開發(fā)能夠?qū)﹄y治性患者也有效的快速抗抑郁藥物,成為該領(lǐng)域的核心臨床需求。 ?????
2019年,美國首次批準了一款快速抗抑郁藥物Spravato(艾司氯胺酮,右旋氯胺酮),該藥可以在2-3個小時內(nèi)緩解抑郁癥狀,并且對難治性抑郁癥患者也很有效,還能緩解自殺傾向,自面市以來就得到了各界的廣泛關(guān)注。但是,艾司氯胺酮具有致幻、一定的成癮性和麻醉等副作用,包括,導致了其臨床使用受限、推廣難度較大、受益人群很小。事實上,艾司氯胺酮抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)則源于偶然,其抗抑郁機制一直不明,使得基于艾司氯胺酮作用機制的藥物開發(fā)基本陷于進退兩難之際。 ?????
2023年9月14日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心陳椰林課題組在Nature Neuroscience上發(fā)表題為“GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses” 的研究論文,報道了原來極少被關(guān)注的一種NMDA受體亞型(GluN2A),才是艾司氯胺酮抗抑郁的直接作用靶點,而之前研究的焦點GluN2B并非真正靶點。此外,艾司氯胺酮的致幻效果并不依賴于GluN2A,為基于該靶點開發(fā)無致幻副作用的快速抗抑郁藥物提供了理論依據(jù)。 ?????
在這項研究中,作者們使用了多種GluN2A基因敲除小鼠進行了行為學和電生理評估,發(fā)現(xiàn)GluN2A的缺失足以緩解小鼠的抑郁樣行為,并且氯胺酮的抗抑郁活性依賴于GluN2A的存在,但是非氯胺酮類的抗抑郁藥物起效則并不需要GluN2A(圖一)。 ??????

圖1:GluN2A發(fā)育期敲除和成年后敲除均有抗抑郁樣行為效果,且MK-801和氯胺酮的抗抑郁作用依賴于GluN2A。?
此外,該研究還發(fā)現(xiàn)氯胺酮類藥物誘導的跟致幻相關(guān)的精神分裂樣行為則并不依賴于GluN2A,而且成年小鼠中GluN2A的缺失也并不誘導精神分裂樣行為(圖二),證明了氯胺酮類藥物的致幻副作用并非來自對GluN2A的抑制,為開發(fā)出來沒有致幻效果的快速抗抑郁藥物提供了可能途徑。 ??????

圖2:成年后敲除GluN2A不引起與致幻相關(guān)的精神分裂樣行為,且MK-801(氯胺酮類似藥物)誘導精神分裂樣表型并不依賴于GluN2A。 ?????
機制上來講,基于間接證據(jù)的傳統(tǒng)觀點一般認為氯胺酮的抗抑郁活性主要來源于對抑制性神經(jīng)元活性的調(diào)控。該研究提供的直接證據(jù)充分表明GluN2A介導的快速抗抑郁活性完全來自于興奮性神經(jīng)元,與抑制性神經(jīng)元無關(guān),而GluN2A主要是通過影響興奮性海馬神經(jīng)元的可興奮性來起作用的(圖三)。 ?????

圖3:MK-801和氯胺酮處理能增強海馬區(qū)興奮性神經(jīng)元的可興奮性,且該作用依賴于GluN2A,而非GluN2B。 ?????
綜上所述,該工作首次揭示了以GluN2A為直接靶點的一個快速抗抑郁機制,提出了通過該機制開發(fā)沒有致幻效果快速抗抑郁藥物的新理論?;谠摾碚?,陳椰林課題組與朱繼東課題組合作開發(fā)了一系列的快速抗抑郁先導藥物。臨床前研究發(fā)現(xiàn),這些藥物的副作用的確遠小于艾司氯胺酮。 ?????
該論文的共同第一作者為博士生蘇桐慧、盧毅,以及技術(shù)員付朝穎,陳椰林研究員和耿泱副研究員為本文共同通訊作者。該研究工作得到了來自中國科學院和上海市科委等項目的資助。 ??????
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41593-023-01436-y?????
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