上海有機所交叉中心團隊發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)沉默介導(dǎo)的免疫抑制在衰老過程中調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細胞和血腦屏障完整性
衰老被認為是一種不可避免和不可逆轉(zhuǎn)的生命過程，其特點是許多生理功能的逐漸衰退或改變，其中包括免疫系統(tǒng)和免疫功能。一方面，適應(yīng)性免疫隨著年齡的增長而下降，導(dǎo)致免疫功能老化；另一方面，天然免疫水平隨年齡逐漸增高，與衰老和疾病尤其是神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。盡管年齡增長會導(dǎo)致全基因組范圍內(nèi)免疫相關(guān)基因的上調(diào)，但目前尚不清楚這種廣泛水平的免疫上調(diào)是否僅僅是免疫反應(yīng)隨年齡累積的效應(yīng)，還是這些基因在染色質(zhì)水平上被協(xié)同調(diào)控而隨著年齡其調(diào)控機制出現(xiàn)了異常。
膠質(zhì)細胞在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中占據(jù)了超過一半的細胞比例，其功能涵蓋許多方面包括神經(jīng)免疫和神經(jīng)炎癥。膠質(zhì)細胞的另一個重要作用是參與維持血腦屏障的功能，以保持大腦的穩(wěn)態(tài)和生理功能。在正常衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有血腦屏障破損的發(fā)生，而過度免疫激活和血腦屏障的破損都與年齡和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。但是，對于衰老過程中膠質(zhì)細胞的免疫調(diào)節(jié)機制以及它們對血腦屏障完整性的影響，目前的認知和理解尚不清晰。
2023年8月18日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍課題組在Aging Cell上發(fā)表題為“Heterochromatic silencing of immune-related genes in glia is required for BBB integrity and normal lifespan in Drosophila”的研究論文，報道了一個果蠅基因通過異染色質(zhì)沉默途徑抑制膠質(zhì)細胞中免疫相關(guān)基因的異常表達，維持衰老過程中血腦屏障和神經(jīng)系統(tǒng)完整性的新功能和新機制。
在這項研究中，作者們利用果蠅模型進行了轉(zhuǎn)基因RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)CG32529基因的敲低顯著縮短了果蠅壽命并且導(dǎo)致年齡相關(guān)的神經(jīng)退化。有趣的是，只有在膠質(zhì)細胞中而不是神經(jīng)元中敲低該基因會顯著縮短壽命，并引起年齡相關(guān)的膠質(zhì)細胞形態(tài)異常、血腦屏障破壞和大腦空洞。鑒于此，文章作者們將這個基因命名為Glia-associated Aging and Degeneration (GLAD)。進一步的研究顯示，GLAD 調(diào)控多種果蠅免疫相關(guān)基因特別是抗菌肽的表達，其中Imd（相當于哺乳動物的NF-κB）信號通路的失調(diào)是GLAD缺失引起膠質(zhì)細胞異常、血腦屏障破壞和壽命縮短的主要原因。
在接下來的機制解析中，作者們發(fā)現(xiàn)果蠅的GLAD基因編碼一個異染色質(zhì)結(jié)合蛋白，對于組蛋白基因如H2A和H3在細胞分裂S期的一過性短暫高表達和及時下調(diào)發(fā)揮著重要調(diào)控作用。更有趣的是，GLAD蛋白還與多種免疫相關(guān)基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，使得這些基因的表達在細胞分裂過程中保持沉默；而下調(diào)GLAD水平會引起一系列免疫相關(guān)基因在細胞分裂的S期和G2/M期發(fā)生持續(xù)性異常表達。并進一步揭示，果蠅大腦中GLAD 水平隨著年齡逐漸下降，使其對膠質(zhì)細胞中免疫相關(guān)基因表達的抑制作用逐漸減弱，這可能是基因組水平果蠅免疫基因隨年齡上調(diào)、抗菌肽過度表達并引起血腦屏障通透性改變的一個主要原因（圖1）。
圖1. 神經(jīng)膠質(zhì)細胞中GLAD通過異染色質(zhì)沉默機制防止免疫過度激活、維持血腦屏障完整性和果蠅正常壽命
綜上所述，該工作首次揭示了異染色質(zhì)在神經(jīng)免疫和大腦衰老過程中的重要作用，提出了一個異染色質(zhì)沉默介導(dǎo)的免疫抑制和衰老過程中神經(jīng)免疫失調(diào)的新范式。GLAD介導(dǎo)的異染色質(zhì)沉默在細胞分裂過程中對膠質(zhì)細胞的特定調(diào)控作用，體現(xiàn)了大腦中維持膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元正常形態(tài)和功能所需的不同要求和差異性調(diào)控機制，為理解神經(jīng)衰老的分子機理提供了全新的觀點和視角。此外，Bahd1是GLAD在哺乳動物中可能的同源基因，并有研究顯示BAHD1沉默干擾素響應(yīng)基因并調(diào)節(jié)先天免疫防御以應(yīng)對細菌感染。由此可見，BAHD1和GLAD在調(diào)控異染色質(zhì)和免疫沉默的分子功能上是保守的，但其在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)以及大腦衰老過中的作用和機制還有待進一步探究。
該論文的共同第一作者為中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士生舒順攀、姜明昇和鄧雪，交叉中心方燕姍研究員為本文通訊作者，中國科學技術(shù)大學瞿昆教授團隊參與合作。該研究的經(jīng)費支持主要來自國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13947.
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