上海有機(jī)所在手性高價碘催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的機(jī)理研究方面取得進(jìn)展
中科院上海有機(jī)所有機(jī)氟化學(xué)重點實驗室薛小松課題組（https://www.x-mol.com/groups/xue_xiaosong）近日在J. Am. Chem. Soc.上在線發(fā)表了題為“Catalyst-Substrate Helical Character Matching Determines the Enantioselectivity in the Ishihara-type Iodoarenes Catalyzed Asymmetric Kita-dearomative Spirolactonization”的研究論文（J. Am. Chem. Soc. 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13295）。該工作對手性高價碘催化的萘酚不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)的機(jī)理開展了詳細(xì)的研究，提出了全新的反應(yīng)機(jī)制與手性控制模型，并在此基礎(chǔ)上對催化劑進(jìn)行氟化，發(fā)展出具有更高選擇性的催化劑。
酶的柔性在其催化中起重要作用。基于酶的“柔性”所提出的誘導(dǎo)-契合模型（induced-fit model）或構(gòu)象選擇模型（conformational selection model）已被廣泛接受。然而與自然界不同的是，在立體選擇性的化學(xué)反應(yīng)中則常引入“剛性”以實現(xiàn)選擇性誘導(dǎo)。這是由于“剛性”因素通常以位阻效應(yīng)直接作用于底物，其控制模式更加直接與直觀，因此引入“剛性”的設(shè)計理念一度成為配體與催化劑設(shè)計中的主流。近年來，一些柔性催化劑的發(fā)展則突破了“剛性”設(shè)計理念的桎梏，柔性芳基碘催化劑是其中代表性的例子之一，該類催化劑在不對稱羰基a-官能團(tuán)化、烯烴雙官能團(tuán)化、苯酚去芳構(gòu)化反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。然而，對于這類柔性的催化劑，其選擇性控制模型仍未得到較好的理解，限制了對這類“柔性”催化劑的認(rèn)識與進(jìn)一步改造設(shè)計。為此，薛小松課題組鄭漢良博士與蔡劉博士后結(jié)合密度泛函理論計算與實驗詳細(xì)研究了柔性芳基碘催化的萘酚去芳構(gòu)化的反應(yīng)機(jī)理與手性控制模型。
長久以來，高價碘介導(dǎo)的苯酚去芳構(gòu)化的反應(yīng)機(jī)理存在著爭議。從宏觀上，反應(yīng)機(jī)理可以分為三類：締合機(jī)理（associative pathway）、解離機(jī)理（dissociative pathway）和自由基機(jī)理（radical pathway），但是解離機(jī)理或自由基機(jī)理中產(chǎn)生的游離酚氧鎓離子或者酚氧自由基無法實現(xiàn)立體選擇性的去芳構(gòu)化歷程，反應(yīng)只有經(jīng)歷締合機(jī)理才有望實現(xiàn)不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)。以柔性芳基碘催化的萘酚去芳構(gòu)化反應(yīng)為例，對于締合機(jī)理的具體歷程，文獻(xiàn)又報道了以下三種機(jī)理（圖1，Path A~C）。薛小松課題組通過理論計算發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中所提出的三種機(jī)理反應(yīng)能壘都較高（> 25.0 kcal mol-1），無法較好地解釋反應(yīng)現(xiàn)象。經(jīng)過細(xì)致的分析與探索，該課題組揭示了一種全新的苯酚去芳構(gòu)化反應(yīng)機(jī)制：質(zhì)子遷移耦合的去芳構(gòu)化（proton-transfer coupled dearomatization, PTCD）機(jī)理。該機(jī)理表明底物羧基向高價碘配體的質(zhì)子遷移對于促進(jìn)反應(yīng)至關(guān)重要，其能夠同時增強(qiáng)芳基碘的離核性與羧酸的親核性，從而顯著降低反應(yīng)能壘。
圖1：芳基碘催化的萘酚去芳構(gòu)化反應(yīng)與可能的機(jī)理
針對反應(yīng)的手性控制模型，薛小松課題組從天然酶的選擇性控制模型獲得靈感，提出了一種基于“形狀契合”的手性控制模型：螺旋手性匹配模型。該模型認(rèn)為選擇性決定過渡態(tài)中底物折疊形成的螺手性與催化劑折疊形成的螺旋手性的契合是誘導(dǎo)選擇性的根本原因（圖2）。在“匹配”的過渡態(tài)中，底物“適應(yīng)”手性口袋，從而與催化劑之間產(chǎn)生更強(qiáng)的弱相互作用，如p-p堆積作用，I(III) ---O鹵鍵作用和NH---O氫鍵作用等。
圖2：芳基碘催化的萘酚去芳構(gòu)化反應(yīng)的手性控制模型
基于該手性控制模型，作者對催化劑側(cè)臂的芳環(huán)進(jìn)行氟化，增強(qiáng)優(yōu)勢過渡態(tài)中的p-p堆積作用，從而發(fā)展出具有更高選擇性的催化劑（圖3）。相關(guān)研究工作增加了對柔性催化劑選擇性誘導(dǎo)的認(rèn)識，有望幫助設(shè)計與發(fā)展新的柔性催化劑。
上述工作由鄭漢良博士與蔡劉博士后共同完成，兩人為共同第一作者，分別完成其中的理論計算和實驗工作。研究助理潘明，名古屋大學(xué)Muhammet Uyanik和Kazuaki Ishihara教授也對工作順利完成有重要的貢獻(xiàn)。上海有機(jī)所薛小松研究員為論文唯一通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、中國科技部、中科院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊計劃項目，上海有機(jī)所和中科院有機(jī)氟化學(xué)重點實驗室的經(jīng)費(fèi)支持。感謝UCLA的Houk教授以及上海有機(jī)所的游書力研究員和張新剛研究員的寶貴意見和建議。謹(jǐn)以本文敬賀恩師程津培院士即將來臨的75周歲生日！
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13295
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