上海有機(jī)所交叉中心發(fā)現(xiàn)SENP1通過抑制RIPK1介導(dǎo)的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是一種普遍發(fā)生的肝臟類疾病，其可進(jìn)一步發(fā)展成非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH的主要病理特征包括肝脂肪變性、肝炎、肝纖維化等。肝細(xì)胞死亡與炎癥是造成NASH發(fā)展成終點(diǎn)肝病，如肝硬化、肝癌等的最重要的兩個因素。但在NASH中，肝細(xì)胞死亡以及炎癥發(fā)生的機(jī)制目前并不明確。RIPK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在腫瘤壞死因子（TNF）通路中，RIPK1是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、死亡以及炎癥的核心蛋白。RIPK1的激活被發(fā)現(xiàn)與人類多種炎癥性疾病和退行性疾病密切相關(guān)。在NASH小鼠模型和 NASH人類患者中均發(fā)現(xiàn)RIPK1的激活，并且抑制 RIPK1激酶活性可以降低小鼠NASH模型中的肝臟炎癥和肝損傷。這表明RIPK1激活在NASH肝細(xì)胞死亡和炎癥中發(fā)揮了重要作用，但其激活的具體機(jī)制仍不清楚。
近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超課題組在Nature Communications 雜志上在線發(fā)表了題為“SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation”的論文，對這一問題進(jìn)行了探索。
在這項(xiàng)研究中，作者通過小干擾RNA篩選鑒定出SENP1（一種 SUMO 特異性蛋白酶）為 RIPK1 的關(guān)鍵內(nèi)源性抑制蛋白。他們發(fā)現(xiàn)SENP1的表達(dá)與NASH患者的病理程度呈負(fù)相關(guān)。在小鼠當(dāng)中，肝細(xì)胞特異性SENP1基因敲除以RIPK1 激酶依賴的方式產(chǎn)生自發(fā)性的NASH相關(guān)表型。作者證明 SENP1 缺陷通過在TNF刺激后促進(jìn)RIPK1的激活，使細(xì)胞對RIPK1激酶依賴的細(xì)胞凋亡更加敏感。機(jī)制上，SENP1 缺失會促進(jìn)PIAS1介導(dǎo)的RIPK1的SUMOylation類泛素化修飾，RIPK1的SUMOylation修飾進(jìn)而重新編排TNF受體超級復(fù)合物（TNF-RSC），通過下調(diào)去K63形式泛素修飾的酶A20，以及上調(diào)介導(dǎo)M1形式泛素修飾的LUBAC復(fù)合物來重新編程RIPK1的泛素化模式，并最終激活RIPK1，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及炎癥的發(fā)生。
圖 SENP1通過在TNF-RSC中調(diào)節(jié)RIPK1的去SUMOylation修飾控制RIPK1的激活以及NASH的進(jìn)展
以上研究結(jié)果表明SENP1對RIPK1的去SUMOylation修飾提供了一個全新的細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)，通過監(jiān)控和調(diào)節(jié)RIPK1的激活，進(jìn)而影響了細(xì)胞死亡和炎癥以及最終NASH的發(fā)生發(fā)展。
上述工作主要由許代超課題組博士生嚴(yán)靈杰等人完成。項(xiàng)目受到了新華醫(yī)院肝移植中心顧勁楊教授等的大力支持。這項(xiàng)研究受到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金委，中科院先導(dǎo)專項(xiàng)和上海市科委的資助。
