近日，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心張勝男副研究員（劉聰課題組）與美國(guó)邁阿密大學(xué)的Grace Zhai以及上海交通大學(xué)Bio-X研究院李丹課題組合作，在eLife雜志在線發(fā)表了題為“Specific binding of Hsp27 and phosphorylated Tau mitigates abnormal Tau aggregation-induced pathology”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)分子伴侶Hsp27能夠特異性識(shí)別并有效抑制病理性的磷酸化微管相關(guān)蛋白Tau（phosphorylated Tau, pTau）的淀粉樣聚集，并通過整合多種生物物理學(xué)方法闡明Hsp27特異性識(shí)pTau蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)Hsp27可以通過有效抑制pTau病理性聚集來顯著延緩pTau在阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease, AD）動(dòng)物模型中產(chǎn)生的病理毒性。本工作為潛在靶向分子伴侶的藥物研發(fā)提供了新思路。
AD作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前全球確診患者已超過5000萬，至今尚無特效藥物，其嚴(yán)重影響人類生命健康（尤其是65歲以上老年人）。β淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外斑塊和過度磷酸化的 Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的典型病理學(xué)特征。目前，針對(duì)β淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的抗AD藥物研發(fā)幾乎都以失敗而告終，人們把更多的研究目光轉(zhuǎn)移到了Tau蛋白上。Tau蛋白是一類微管相關(guān)蛋白，主要位于神經(jīng)元軸突內(nèi)，維持微管的穩(wěn)定性，在軸突生長(zhǎng)中起到重要作用。過度磷酸化會(huì)使得Tau蛋白從微管解離，并聚集形成病理毒性的淀粉樣纖維，這個(gè)過程與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。分子伴侶蛋白對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)具有十分重要的作用，多種分子伴侶在不同的AD模型中呈現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用，分子伴侶目前也被認(rèn)為是AD藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)之一。因此，研究具有病理毒性的pTau與分子伴侶之間的相互作用機(jī)制對(duì)于AD藥物研發(fā)具有重要意義。
圖1 Hsp27在AD病人大腦中與pTau聚集體部分共定位
在本項(xiàng)工作中，研究者首先在AD病人大腦的額葉皮層中發(fā)現(xiàn)分子伴侶Hsp27的表達(dá)量被顯著上調(diào)，并與pTau聚集體部分共定位（圖1）。在 AD果蠅模型中，Hsp27過表達(dá)可以顯著地降低病理性 pTau的含量，抑制pTau淀粉樣聚集，并重塑果蠅大腦神經(jīng)氈的尺寸（圖2）。因此，Hsp27在AD果蠅模型中呈現(xiàn)顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，其可以通過降低pTau病理毒性的淀粉樣聚集來延緩病理性突觸退變。進(jìn)一步的體外研究表明，Hsp27能夠特異性識(shí)別pTau蛋白并抑制其淀粉樣聚集。研究者利用核磁共振和質(zhì)譜-交聯(lián)等技術(shù)探究了Hsp27特異性識(shí)別pTau的分子機(jī)制（圖3）。Hsp27的不同結(jié)構(gòu)域在結(jié)合并抑制pTau淀粉樣聚集中起著不同的作用，Hsp27主要利用其N端結(jié)構(gòu)域識(shí)別pTau蛋白的多個(gè)病理性磷酸化位點(diǎn)，進(jìn)而抑制pTau的淀粉樣聚集。同時(shí)，Hsp27利用其核心結(jié)構(gòu)域通過結(jié)合pTau的聚集核心區(qū)域（306VQIVYK311）來抑制其病理性聚集。
圖2 Hsp27在AD果蠅模型中降低pTau含量及病理性聚集，從而有效延緩pTau誘發(fā)的突觸退變
綜上，本工作發(fā)現(xiàn)分子伴侶Hsp27在體內(nèi)和體外通過特異性識(shí)別具有病理毒性的pTau，抑制其淀粉樣聚集，并顯著延緩其引起的神經(jīng)病理毒性，揭示了Hsp27與pTau相互作用的分子機(jī)制。本工作對(duì)于揭示分子伴侶在AD中如何發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用提供了新的理論依據(jù)，為靶向分子伴侶的AD預(yù)防和藥物研發(fā)提供了新的思路。
圖3 Hsp27不同結(jié)構(gòu)域和截?cái)嘈蚿Tau的相互作用表征
中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰課題組張勝男副研究員，Grace Zhai課題組博士研究生朱一，李丹課題組博士研究生盧金霞和劉聰課題組博士研究生劉振穎為共同第一作者。美國(guó)邁阿密大學(xué)的Grace Zhai教授與上海交通大學(xué)李丹教授為本工作共同通訊作者。交叉中心的賀焯皓及張耀陽(yáng)課題組均對(duì)本課題做出了重要的實(shí)驗(yàn)方面的支持。
