水溶性超分子有機(jī)框架（Supramolecular Organic Frameworks，簡稱SOF）是一類在水中能形成有序納米孔道結(jié)構(gòu)的超分子聚合物，由多臂的水溶性單體和具有疏水內(nèi)穴的葫蘆[8]脲（Cucurbit[8]uril，CB[8]）通過疏水作用驅(qū)動組裝而成，2013年由黎占亭和趙新等合作創(chuàng)建（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17913-17918）。由四價(jià)正離子型的四面體單體形成的SOF具有類似金剛石結(jié)構(gòu)的三維孔道結(jié)構(gòu)，可快速吸附不同類型的負(fù)離子或疏水性客體到其內(nèi)部，并可應(yīng)用于藥物輸送等（Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 434-449）。
最近黎占亭研究組與復(fù)旦大學(xué)周偉副教授等合作，利用SOF的孔道特征，開展了其對肝素類抗凝血藥物的拮抗研究。肝素類抗凝血藥物包括未分級肝素和低分子量肝素等，是負(fù)離子密度最高的天然多糖，平均每個(gè)糖單元帶有兩個(gè)負(fù)離子，臨床上作為抗凝血藥物用于預(yù)防和治療血栓及外科手術(shù)。肝素類藥物是糖類混合物，臨床上可產(chǎn)生過量及殘留，由此導(dǎo)致體內(nèi)出血。目前臨床上用魚精蛋白作為拮抗劑。魚精蛋白是一種天然蛋白混合物，能完全中和未分級肝素，但治療窗口窄，并且只部分中和低分子量肝素。魚精蛋白還具有多種副作用，生產(chǎn)受來源地、氣候和環(huán)境因素等影響，難以制定統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，在中國曾多次出現(xiàn)藥荒和臨床供應(yīng)緊張等。目前，臨床上還沒有可替代魚精蛋白的廣譜性的肝素拮抗劑。
研究人員通過血漿活化部分凝血活酶試驗(yàn)（aPTT），全血彈力圖試驗(yàn)（TEG）和抗Xa因子試驗(yàn)，大鼠aPTT和抗Xa因子試驗(yàn)及小鼠切尾試驗(yàn)等，揭示了SOF能夠完全中和未分級肝素和低分子量肝素，提高劑量也可以有效中和磺達(dá)肝素，顯示SOF具備了廣譜拮抗劑的活性要求。SOF治療窗口也顯著增加，治療指數(shù)可達(dá)到28，綜合指標(biāo)顯著優(yōu)于魚精蛋白。進(jìn)一步通過熒光、等溫量熱滴定、動態(tài)光散射及表面電勢滴定等實(shí)驗(yàn)，揭示了SOF對肝素的中和通過“內(nèi)含-隔離”（inclusion-sequestration）機(jī)制實(shí)現(xiàn)（圖1）。研究組還發(fā)現(xiàn)，其它類型的多孔聚合物如有機(jī)多孔聚合物（POP）等也可以有效中和兩種肝素，但SOF綜合活性最高，并且安全性也顯著優(yōu)于其它多孔聚合物，顯示SOF的有序結(jié)構(gòu)促進(jìn)了對肝素的吸收和隔離，CB[8]的引入提高了其生物相容性。
圖1 SOF和POP的結(jié)構(gòu)及在體內(nèi)拮抗肝素類抗凝劑機(jī)制示意圖
相關(guān)成果以“Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion-Sequestration Mechanism”為題發(fā)表在Adv. Mater. (2022, 34, 2200549. DOI: 10.1002/adma.202200549)。本項(xiàng)研究由上海有機(jī)所和復(fù)旦大學(xué)合作完成，主要實(shí)驗(yàn)工作由上海有機(jī)所博士后林芙蓉和余尚博共同完成。本項(xiàng)研究得到國家基金委、中國博士后基金、上海市超博和楊帆計(jì)劃以及上海有機(jī)所經(jīng)費(fèi)支持。
