鹵素的引入是新藥設(shè)計中改善先導(dǎo)化合物理化性質(zhì)與成藥性的重要手段，開發(fā)高效的鹵代反應(yīng)是化學(xué)家們所關(guān)注的熱點問題之一。在自然界中，鹵化酶可通過非共價鍵活化的方式實現(xiàn)復(fù)雜底物的親電氯代或溴代反應(yīng)。如何設(shè)計催化劑來模擬這一策略，并能實現(xiàn)天然產(chǎn)物的仿生合成是有機合成化學(xué)研究的前沿。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所洪然課題組在開發(fā)亞硝基–烯新反應(yīng)模式和全合成應(yīng)用的基礎(chǔ)上(Angew. Chem. Int. Ed. 2015; Tetrahedron Lett. 2015; Angew. Chem. Int. Ed. 2017; Tetrahedron 2019; Chem. Rec. 2022)，通過設(shè)計新的合成策略和鹵代催化劑，完成了海洋生物堿hinckdentine A的不對稱合成 (JACS Au 2022, DOI: 10.1021/jacsau.2c00048)。他們首次將不對稱偶氮—烯反應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成中，以構(gòu)建目標(biāo)分子的氮雜季碳手性中心。受路易斯堿催化與鹵代酶氫鍵活化的啟發(fā)，研究團隊開發(fā)了催化溴代反應(yīng)的高效有機催化劑，在合成后期實現(xiàn)了生源啟發(fā)的三溴代反應(yīng)，高效完成了hinckdentine A的全合成（圖）。與四川大學(xué)蘇志珊教授合作，通過對溴代反應(yīng)的理論計算，對于合成中關(guān)鍵中間體的選擇、膦硫—硫脲催化劑的作用模式有了深刻理解。催化劑通過多種非共價相互作用與底物相結(jié)合，協(xié)同活化了溴代試劑，大大降低了溴代反應(yīng)的能壘。同時，該有機小分子催化劑也成功應(yīng)用于一系列（雜）芳環(huán)、小分子藥物與天然產(chǎn)物的溴代和氯代反應(yīng)中，對部分底物表現(xiàn)出特殊的區(qū)域選擇性，為藥物先導(dǎo)化合物的后期結(jié)構(gòu)修飾提供新方法。
圖 生源啟發(fā)的多溴代反應(yīng)策動的生物堿合成
上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點研究項目等研究經(jīng)費的大力支持。
