中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉明課題組致力于研究多金屬物種參與的反應(yīng)體系，包括通過(guò)金屬間電子傳遞、基團(tuán)轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化過(guò)程和探究?jī)?nèi)在規(guī)律、仿酶的雙多核金屬催化劑的開(kāi)發(fā)和金屬團(tuán)簇催化等。近日，受到前人關(guān)于金屬銥催化酰胺，在硅烷存在條件下，可以將酰胺轉(zhuǎn)化為亞胺或亞胺正離子活性中間體的啟發(fā)，王曉明團(tuán)隊(duì)與廈門(mén)大學(xué)黃培強(qiáng)教授合作，采用銥-銅雙金屬接力催化的方式，實(shí)現(xiàn)了惰性酰胺的脫氧不對(duì)稱(chēng)炔基化反應(yīng) (Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202111029)。該方法反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)兼容性好，以中等至良好的收率、優(yōu)異的對(duì)映選擇性合成了一系列在有機(jī)合成中具有重要價(jià)值的合成砌塊—手性炔丙胺類(lèi)化合物。
酰胺結(jié)構(gòu)是有機(jī)化學(xué)中常見(jiàn)的官能團(tuán)之一，在精細(xì)化工、農(nóng)業(yè)化學(xué)和制藥工業(yè)等相關(guān)的化合物中普遍存在。由于C-N鍵的共振穩(wěn)定效應(yīng)，酰胺羰基碳的親電性較弱，使得酰胺結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，其轉(zhuǎn)化往往需要一些苛刻的條件。同時(shí)，酰胺是一類(lèi)尚未被充分利用的含氮化合物，通過(guò)脫氧形成C-C鍵將其轉(zhuǎn)化為合成上重要的胺是合成化學(xué)家長(zhǎng)期的目標(biāo)之一，也是一個(gè)挑戰(zhàn)性的研究課題。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組，包括黃培強(qiáng)教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、過(guò)渡金屬催化的選擇性還原等策略實(shí)現(xiàn)了酰胺的活化和脫氧轉(zhuǎn)化，在該領(lǐng)域做出了突出的貢獻(xiàn)。
基于前人在挑戰(zhàn)性的酰胺脫氧官能團(tuán)化的工作，王曉明團(tuán)隊(duì)與黃培強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)金屬銥催化酰胺選擇性還原和手性炔銅捕捉反應(yīng)中間體相融合，實(shí)現(xiàn)了芳基酰胺和端炔的脫氧不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)，合成了一系列具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的炔丙胺化合物。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和及官能團(tuán)兼容性良好等優(yōu)勢(shì)，在酰胺脫氧不對(duì)稱(chēng)合成手性胺的領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。
除了對(duì)炔類(lèi)化合物和芳基酰胺底物的范圍進(jìn)行了考察之外，作者還將該方法應(yīng)用于一些藥物分子的轉(zhuǎn)化和合成中。如二級(jí)胺Sertraline、Duloxetine衍生的酰胺、含苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的藥物分子(CX546 Ampakine)和炔類(lèi)化合物(Erlotinib)等都可以應(yīng)用于該反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率、良好的非對(duì)映或?qū)τ尺x擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。所獲得的手性炔丙基胺化合物可以方便地進(jìn)行后續(xù)的轉(zhuǎn)化，合成一系列手性的化合物?；谝恍┪墨I(xiàn)報(bào)道和本工作的結(jié)果，作者進(jìn)行了簡(jiǎn)單的機(jī)理控制實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為金屬銥催化酰胺先得到氮雜半縮醛中間體，該中間體可轉(zhuǎn)化為高活性的亞胺正離子中間體，進(jìn)而與銅催化的不對(duì)稱(chēng)炔基化反應(yīng)相接力融合，從而實(shí)現(xiàn)從惰性的酰胺到手性炔丙基胺的轉(zhuǎn)化。
該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市浦江人才計(jì)劃、上海有機(jī)所以及金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
圖 酰胺脫氧不對(duì)稱(chēng)炔基化反應(yīng)及其設(shè)計(jì)思路
