簡單的伯醇和仲醇往往廉價(jià)易得、穩(wěn)定無毒，是良好的化學(xué)合成起始原料。另一方面，手性叔醇作為一種重要的手性單元廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中。酮的不對稱加成反應(yīng)是合成手性叔醇常用方法，而酮的合成往往又需要醇的氧化來實(shí)現(xiàn)。因此，簡單醇的直接升級反應(yīng)是制備手性叔醇的理想策略。盡管Aggarwal等人報(bào)道了由手性仲醇立體發(fā)散式合成手性叔醇的反應(yīng)（Nature 2008, 456, 778），消旋仲醇直接對映匯聚式升級制備手性叔醇的反應(yīng)一直未有報(bào)道。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室施世良課題組長期致力于新型手性氮雜環(huán)卡賓配體的發(fā)展及其在重要不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究。在前期研究中，該課題組實(shí)現(xiàn)了鎳卡賓催化芐醇直接升級制備手性二級烯丙醇的反應(yīng)（ACS Catal. 2019, 9, 1），酮的不對稱芳基化加成反應(yīng)（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 5262）以及醛的不對稱芳基化和烯基化加成反應(yīng)（CCS Chem. 2021, 3, 1445）。利用鎳卡賓催化劑對羰基化合物的η2配位活化和類似偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理是成功的關(guān)鍵。最近，該課題組成功實(shí)現(xiàn)了首例由消旋仲醇直接升級制備手性叔醇的反應(yīng)。利用課題組自主發(fā)展的ANIPE類氮雜環(huán)卡賓配體，以金屬鎳為催化劑，穩(wěn)定易得的芳基硼酸酯為親核試劑，苯基三氟甲磺酸酯為氧化劑，消旋仲醇經(jīng)連續(xù)的脫氫和羰基不對稱加成反應(yīng)，以中等至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到手性叔醇。反應(yīng)的底物范圍廣，具有良好的官能團(tuán)和雜環(huán)兼容性。鎳卡賓催化劑和溫和的反應(yīng)條件的使用，成功避免了眾多潛在副反應(yīng)的發(fā)生，例如Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，中間體酮的α-芳基化反應(yīng)，硼加合物的形成以及底物硼酸酯的質(zhì)子解等。相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11963。該工作為手性叔醇的合成提供了新途徑，也為醇的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)提供了新思路。
圖1 鎳卡賓催化仲醇的對映匯聚式芳基化反應(yīng)
施世良課題組已畢業(yè)的蔡援博士為本文的第一作者，施世良研究員為通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委，中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類），金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
