中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張新剛課題組在選擇性C-F鍵活化官能團(tuán)化方面取得了新進(jìn)展,首次提出利用可見光生成激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀催化劑對C-F鍵進(jìn)行選擇性活化的概念,實(shí)現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的鈀催化下三氟甲基芳烴和芳基硼酸的選擇性脫氟芳基化反應(yīng)。相關(guān)成果在線發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c07459。張新剛研究員為通訊作者,中科院上海有機(jī)所羅運(yùn)成博士生為該工作的第一作者。
圖 1.可見光誘導(dǎo)的鈀催化下芳基硼酸對三氟甲基芳烴的選擇性脫氟芳基化
由于氟原子的獨(dú)特性質(zhì),含氟有機(jī)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域具有重要而廣泛的應(yīng)用,占有不可替代的地位。因此,近年來對于含氟有機(jī)化合物的高效合成吸引了眾多合成化學(xué)家的關(guān)注,并取得了突破性的進(jìn)展。但是,已有發(fā)展的方法主要集中在選擇性氟化和氟烷基化的方法學(xué)研究方面。從合成的原料易得性和簡潔性來說,采用廉價(jià)易得的多氟化合物進(jìn)行選擇性的C-F鍵活化官能團(tuán)化是另外一種高效合成少氟化合物的策略。該策略不僅在合成上具有重要應(yīng)用價(jià)值,而且對于C-F鍵活化的基礎(chǔ)研究具有重要理論意義。雖然,目前對于C-F鍵選擇性活化官能團(tuán)化的研究有了一定進(jìn)展,但其主要集中于對芳烴C(sp2)-F鍵的選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)研究。對于在非活化骨架上的全氟基團(tuán)C(sp3)-F鍵(例如三氟甲基芳烴,ArCF3)的選擇性活化則存在十分大的挑戰(zhàn),以致于利用具有強(qiáng)大催化能力的過渡金屬對非活化的三氟甲基C-F鍵進(jìn)行活化直接官能團(tuán)化的催化偶聯(lián)反應(yīng)到目前還一直沒有實(shí)現(xiàn),存在很大困難。
張新剛課題組長期從事過渡金屬催化的有機(jī)氟化學(xué)新反應(yīng)研究,建立了廉價(jià)含氟資源氟鹵烷烴導(dǎo)向的催化偶聯(lián)研究體系(Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2264),發(fā)現(xiàn)了首例基于金屬二氟卡賓的催化偶聯(lián)反應(yīng)(Org. Lett. 2016, 18, 44; Nat. Chem. 2017, 9, 918; Nat. Chem. 2019, 11, 948; CCS Chem. 2020, 2, 293),并在C-F鍵的活化官能團(tuán)化方面具有良好的研究基礎(chǔ)(Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 5813; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9075; Org. Lett. 2018, 20, 2543)??紤]到三氟甲基芳烴的廉價(jià)易得性,其可以作為制備在藥物化學(xué)中具有重要應(yīng)用價(jià)值的二氟烷基芳烴(ArCF2-FG)的理想前體,他們設(shè)想利用過渡金屬實(shí)現(xiàn)對C-F鍵的氧化加成,進(jìn)而完成對三氟甲基芳烴C-F鍵的選擇性活化官能團(tuán)化。這一過程主要存在兩點(diǎn)挑戰(zhàn):1)C-F鍵是與碳鍵合的化學(xué)鍵中的最強(qiáng)鍵,過渡金屬對非活化三氟甲基中的C(sp3)-F鍵的氧化加成具有很高能壘,非常困難;2)反應(yīng)生成的產(chǎn)物二氟烷基芳烴化合物中的C(sp3)-F鍵鍵解離能(BDE)弱于ArCF3,從而導(dǎo)致產(chǎn)物會繼續(xù)脫氟,形成過度脫氟副產(chǎn)物。
在該文的研究中,張新剛課題組巧妙地利用激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀催化劑設(shè)計(jì)了經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移途徑的C-F鍵氧化加成策略,成功實(shí)現(xiàn)了三氟甲基芳烴與芳基硼酸的選擇性脫氟芳基化反應(yīng)。這是首例利用過渡金屬催化偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)的三氟甲基C(sp3)-F鍵選擇性碳官能化的反應(yīng),也是首例激發(fā)態(tài)鈀催化劑對C-F鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)通過可見光產(chǎn)生激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀催化劑為鈀對C(sp3)-F鍵經(jīng)由單電子轉(zhuǎn)移路徑的氧化加成提供了活化能,解決了過渡金屬鈀對惰性C(sp3)-F鍵的活化問題。該反應(yīng)的脫氟選擇性主要是由整個(gè)催化循環(huán)決定的,可以通過調(diào)控反應(yīng)底物的濃度、配體、堿,以及反應(yīng)底物的取代基和位阻等因素來調(diào)控催化循環(huán)中不同步驟的反應(yīng)速率,從而解決體系中過度脫氟的問題。因此,即使反應(yīng)產(chǎn)物擁有相對較低的C-F鍵鍵能,也能通過不同反應(yīng)參數(shù)的調(diào)控對過度脫氟進(jìn)行有效的抑制。
圖2. 反應(yīng)機(jī)理
該工作提出的利用可見光誘導(dǎo)生成激發(fā)態(tài)過渡金屬催化劑對C-F鍵實(shí)現(xiàn)選擇性活化的概念不僅為過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)提供了新思路,使得通過選擇性C(sp3)-F鍵官能化獲取少氟有機(jī)化合物有了更多可能,而且激發(fā)態(tài)鈀催化劑對于惰性C(sp3)-F鍵的活化也將促進(jìn)鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)的資助。