上海有機(jī)所揭示腦特異性lncRNA參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞DNA損傷修復(fù)新機(jī)制
DNA損傷修復(fù)功能的減弱是細(xì)胞、器官和生命個(gè)體衰老的主要因素之一。近年的研究顯示在眾多神經(jīng)退行性疾病患者的腦組織切片中都發(fā)現(xiàn)了損傷DNA的積累。神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)是終末分化的細(xì)胞,沒有增殖能力,是人體內(nèi)壽命最長的細(xì)胞類型(理論上講,神經(jīng)元的壽命和我們?nèi)说膲勖且粯娱L的),所以DNA損傷修復(fù)的能力和基因組穩(wěn)定性對神經(jīng)元功能維持尤其重要。
近日,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心王文元團(tuán)隊(duì)與同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院徐俊團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅(jiān)團(tuán)隊(duì)合作在
Nature Communications上發(fā)表了題為“Long noncoding RNA BS-DRL1 modulates the DNA damage response and genome stability by interacting with HMGB1 in neurons”的研究進(jìn)展(
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24236-z),首次報(bào)道并命名了一個(gè)新大腦特異性非編碼核糖核酸(lncRNA)BS-DRL1,并揭示了其參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答和基因組穩(wěn)定性的機(jī)制。
圖1 lncRNA BS-DRL1 參與調(diào)控DNA損傷并造成浦肯野細(xì)胞丟失
體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明,BS-DRL1的缺失會(huì)使原代培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、小鼠大腦皮層及小腦中浦肯野細(xì)胞在損傷誘導(dǎo)下積累更多的損傷DNA(圖a-d),且未修復(fù)的DNA損傷在生理?xiàng)l件下也會(huì)隨著小鼠年齡的增加而積累(圖e),進(jìn)而造成特定神經(jīng)細(xì)胞隨著衰老漸進(jìn)性死亡(圖f)。
該研究詳細(xì)闡述了BS-DRL1的作用機(jī)制:一方面在DNA損傷應(yīng)答早期,BS-DRL1和HMGB1以相反的作用機(jī)制相互制約早期響應(yīng)蛋白的磷酸化水平,使其保持在正常范圍內(nèi);另一方面,在損傷修復(fù)階段,BS-DRL1作為支架蛋白,招募相關(guān)蛋白到損傷位點(diǎn)進(jìn)行修復(fù),從而維持了基因組的穩(wěn)定性。該研究表明長鏈非編碼RNA在神經(jīng)系統(tǒng)中參與調(diào)控DNA損傷應(yīng)答并影響衰老相關(guān)表型。
上述工作由上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心博士生婁敏敏、唐曉強(qiáng)和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院博士后汪光明為共同第一作者,王文元、徐俊和王堅(jiān)為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家科技重大專項(xiàng)等的大力支持。