
上海有機所交叉中心科研團隊發(fā)現(xiàn)蛋白異常液液相分離導(dǎo)致人類發(fā)育性疾病新機制
2020年9月30日國際頂級權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cell》雜志發(fā)表了由中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中心朱繼東課題組與劉聰課題組合作的最新研究成果“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。該工作首次發(fā)現(xiàn)了非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發(fā)育性疾病如努南綜合癥和豹皮綜合癥中的基因突變能夠?qū)е耂HP2蛋白的異常液液相分離,并將野生型SHP2蛋白招募至相分離體系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信號通路。該工作解開了該領(lǐng)域中的一個長期未解之迷:為什么努南綜合癥和豹皮綜合癥中不同類別的SHP2突變卻導(dǎo)致相似臨床表型的分子機制。并為小分子藥物治療與SHP2突變相關(guān)的人類疾病提供了新的治療策略。
生物大分子的液液相分離 (liquid-liquid phase separation, LLPS) 是近幾年來生命科學(xué)領(lǐng)域突破性的發(fā)展方向。越來越多的研究表明,蛋白質(zhì)相分離廣泛存在于細胞中,驅(qū)動多種重要的生物學(xué)功能。液液相分離在生物學(xué)上提供了一個全新的視角來審視生命的運行規(guī)律,闡明了許多之前難以解釋的生物學(xué)現(xiàn)象。重要的是,人們逐漸認識到,液液相分離不僅在生理過程中扮演重要的角色,它也與人類多種重大疾病的病理過程密切相關(guān),包括腫瘤,自身免疫性疾病,和神經(jīng)退行性疾病等。闡明相分離在病理過程中的作用將為人們治療一系列重大疾病提供新的治療策略和手段。
非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構(gòu)象變化調(diào)節(jié),當?shù)鞍滋幱凇瓣P(guān)閉”狀態(tài),磷酸酶活性被抑制;當?shù)鞍滋幱凇按蜷_”狀態(tài),磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關(guān),包括50%的努南綜合癥(NS)和90%的豹皮綜合癥(NS-ML)患者都攜帶SHP2的胚系雜合突變。努南綜合癥中的SHP2突變使SHP2處于“打開”的構(gòu)象,導(dǎo)致SHP2酶活激活。而豹皮綜合癥中的突變位于SHP2催化結(jié)構(gòu)域上,使SHP2磷酸酶功能失活。然而,努南綜合癥和豹皮綜合癥兩種發(fā)育障礙的患者卻有著極其相似的臨床癥狀。為什么酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變會導(dǎo)致臨床表型如此相似的疾???這一直是生物學(xué)上尚未解決的棘手難題。找到這一難題的答案,也許就能幫助人們開發(fā)治療這類疾病的小分子藥物,為患者帶來曙光。
中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中心朱繼東研究員和劉聰研究員的聯(lián)合研究團隊首次發(fā)現(xiàn),在努南綜合癥和豹皮綜合癥中存在的SHP2突變,都能夠促進SHP2蛋白在體外和細胞中發(fā)生異常的液液相分離。研究發(fā)現(xiàn),突變的SHP2蛋白相分離是由磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域表面電荷的靜電相互作用介導(dǎo),并且SHP2相分離的能力受蛋白的構(gòu)象變化調(diào)控。更重要的是,SHP2突變體的相分離對于RAS-MAPK通路的活化是至關(guān)重要的,SHP2突變體所形成的相分離能夠招募野生型的SHP2蛋白,在局部提高酶濃度,促進SHP2磷酸酶功能,從而激活MAPK信號通路。

圖 疾病中突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力并促進MAPK信號通路
該工作首次報道了磷酸酶蛋白能夠發(fā)生相分離現(xiàn)象,暗示相分離可能是細胞調(diào)節(jié)磷酸酶活性的一個重要調(diào)控方式。該研究發(fā)現(xiàn)基因突變可直接改變蛋白的相分離能力,進而改變蛋白功能,并導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生,進一步揭示了相分離在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的重要性。同時,研究發(fā)現(xiàn)SHP2變構(gòu)抑制劑ET070通過將SHP2蛋白鎖定在“關(guān)閉”構(gòu)象,抑制SHP2突變蛋白的相分離能力,為小分子藥物調(diào)控磷酸酶功能和相關(guān)疾病治療提供了新的策略。
上述工作由中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中心朱繼東研究員和劉聰研究員為共同通訊作者,中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中心博士生朱光亞、謝菁菁、孔文娜和謝靜菲為共同第一作者。經(jīng)費支持主要來自國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海市科委等的資助。
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