
上海有機(jī)所在自噬SNARE蛋白Syntaxin17介導(dǎo)自噬體-溶酶體融合的分子機(jī)制方面取得新進(jìn)展
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室潘李鋒研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)科學(xué)院院刊(PNAS)在線發(fā)表了題為“Decoding three distinct states of the Syntaxin17 SNARE motif in mediating autophagosome-lysosome fusion”的研究論文(https://doi.org/10.1073/pnas.2006997117)。該項(xiàng)工作對(duì)自噬SNARE蛋白Syntaxin17及其與ATG8家族蛋白、SNAP29和VAMP8的相互作用做了詳盡的生化和結(jié)構(gòu)表征,揭示了Syntaxin17在介導(dǎo)自噬體和溶酶體融合過程中三種不同的狀態(tài)(圖1),為進(jìn)一步理解自噬體和溶酶體的融合過程提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。潘李鋒課題組的博士生李穎為本文的第一作者。
細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞內(nèi)一種高度保守的溶酶體依賴的分解代謝過程。該過程的功能紊亂與多種疾病相關(guān),包括癌癥、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等。在自噬過程后期,具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體與單層膜結(jié)構(gòu)溶酶體融合形成自噬溶酶體,溶酶體內(nèi)水解酶將自噬體內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)降解成小分子以供細(xì)胞循環(huán)利用。目前為止,許多蛋白被認(rèn)為參與到自噬體-溶酶體融合這一過程,包括SNARE蛋白、ATG8家族蛋白、系繩因子HOPS復(fù)合物以及ATG14蛋白等。其中,Syntaxin17蛋白作為一個(gè)關(guān)鍵的自噬相關(guān)的SNARE蛋白,可以結(jié)合ATG8家族蛋白、以及另兩個(gè)SNARE蛋白SNAP29和VAMP8蛋白促進(jìn)自噬體和溶酶體的融合過程,但是這些蛋白相互協(xié)作實(shí)現(xiàn)融合的具體分子機(jī)制尚不清楚。
為了探究這一重要問題,其團(tuán)隊(duì)成員綜合運(yùn)用核磁共振技術(shù)、等溫滴定量熱技術(shù)、快速蛋白液相色譜、圓二色譜和分析型超速離心等多種生化表征手段,首次發(fā)現(xiàn)Syntaxin17的SNARE模序可以結(jié)合自身的Habc結(jié)構(gòu)域,單獨(dú)存在的Syntaxin17處于一種自抑制的“閉合”狀態(tài)。同時(shí),該團(tuán)隊(duì)還首次揭示了Syntaxin17的SNARE區(qū)域中只含有一個(gè)LIR模序,其可以選擇性地結(jié)合ATG8家族蛋白中的GABARAP亞家族成員,并且成功解析了Syntaxin17 LIR/GABARAP復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。解析的復(fù)合物結(jié)構(gòu)不僅揭示了Syntaxin17結(jié)合GABARAP的分子機(jī)制,而且進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了LIR模序中核心序列后的羧基端擴(kuò)展區(qū)域?qū)x擇性結(jié)合ATG8家族蛋白的重要性。此外,他們也對(duì)介導(dǎo)自噬體-溶酶體融合的Syntaxin17/SNAP29/VAMP8 SNARE復(fù)合物做了詳細(xì)的生化表征,并解析了其晶體結(jié)構(gòu)。
上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院以及生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。

圖1. Syntaxin17介導(dǎo)自噬體-溶酶體融合的分子機(jī)制
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