上海有機(jī)所揭示人類細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)錯(cuò)誤折疊膜蛋白降解的“再泛素化酶”
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心張?jiān)跇s課題組發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的膜蛋白被泛素化、并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中后，會(huì)經(jīng)歷“再泛素化”過程，進(jìn)而能有效地被蛋白酶體識(shí)別并降解。相關(guān)研究成果發(fā)表于國際期刊《分子細(xì)胞》。
錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚積在細(xì)胞內(nèi)會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷，引起細(xì)胞功能紊亂并導(dǎo)致疾病發(fā)生，例如神經(jīng)退行性疾病。為了維持正常生理功能，真核細(xì)胞進(jìn)化出了泛素-蛋白酶體途徑來降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)（待清除蛋白質(zhì)底物在泛素連接酶的作用下，被泛素分子共價(jià)修飾，然后被蛋白酶體識(shí)別并降解）。除此之外，細(xì)胞清除錯(cuò)誤折疊跨膜蛋白質(zhì)還依靠驅(qū)動(dòng)蛋白p97復(fù)合體。p97復(fù)合體將其從膜內(nèi)分離、去折疊、并轉(zhuǎn)運(yùn)到親水的細(xì)胞質(zhì)中，被位于其中的蛋白酶體識(shí)別并降解。然而，膜蛋白被p97復(fù)合體從生物膜內(nèi)分離、去折疊、并釋放到細(xì)胞質(zhì)后如何被蛋白酶體識(shí)別這一過程一直被忽視。
張?jiān)跇s團(tuán)隊(duì)選取與痛風(fēng)相關(guān)的錯(cuò)誤折疊膜蛋白ABCG2作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)由p97復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中的ABCG2會(huì)被分子伴侶BAG6和泛素連接酶RNF126組成的復(fù)合物識(shí)別。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)RNF126介導(dǎo)該底物蛋白質(zhì)的再一次泛素化，使得底物蛋白能夠有效地被蛋白酶體識(shí)別并降解。細(xì)胞降解錯(cuò)誤折疊膜蛋白的這種策略被稱為“再泛素化”，其促進(jìn)了被p97轉(zhuǎn)運(yùn)或去折疊的蛋白質(zhì)底物的快速降解，減少了被p97去折疊的肽鏈在細(xì)胞質(zhì)中停留的時(shí)間，從而使底物不至于形成聚積物而對(duì)細(xì)胞造成損害。同時(shí)，該研究揭示RNF126-BAG6的底物范圍具有廣譜性，顯示“再泛素化”可能是一種普遍存在的機(jī)制?！霸俜核鼗浮?/span>RNF126在多種癌癥細(xì)胞中高度表達(dá)，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，很可能與癌癥細(xì)胞清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的功能緊密相關(guān)。
上述研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)等資助。
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