
上海有機所在構建軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基結構方面取得重要進展
具有軸手性的鄰位四取代聯(lián)芳基結構廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物分子中。許多具有獨特優(yōu)勢的手性催化劑和配體也是基于軸手性的聯(lián)芳基骨架發(fā)展而來。在所有構建軸手性聯(lián)芳基結構的策略中,不對稱偶聯(lián)無疑是最為簡潔且直接的方法之一。通過不對稱偶聯(lián)合成具有軸手性的聯(lián)芳基結構,尤其是鄰位四取代聯(lián)芳基化合物的挑戰(zhàn)在于提高偶聯(lián)反應的反應活性和對映選擇性。最近,中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室湯文軍課題組通過發(fā)展新型的手性配體和設計新的反應模式,成功發(fā)展了用于高效合成軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基結構的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(圖一)。基于此方法,研究團隊合成了一系列軸手性鄰位四取代聯(lián)苯基和聯(lián)萘基結構,同時實現(xiàn)了手性棉酚的高效不對稱合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, doi: 10.1021/jacs.0c02686)。

湯文軍研究團隊前期利用基于苯并氧雜膦烷結構的P-手性單膦配體和底物之間的次級相互作用發(fā)展了用于合成軸手性鄰位三取代聯(lián)芳基化合物的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570-573)。為了實現(xiàn)具鄰位四取代軸手性聯(lián)芳基的高效不對稱合成,研究團隊在該工作中提出了新的偶聯(lián)模式,即通過手性配體分別與兩個偶聯(lián)底物產(chǎn)生次級相互作用來調控反應的對映選擇性。根據(jù)這一設想,研究團隊設計了含有叔醇作為氫鍵供體的手性膦配體。經(jīng)過對配體結構的優(yōu)化,該團隊最終設計了含有兩個環(huán)戊基的手性膦配體BaryPhos (圖二),并發(fā)展了一個高效、普適的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應。

研究表明,BaryPhos配體促進的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)適用于軸手性鄰位四取代聯(lián)苯基、苯基萘基和聯(lián)萘基化合物的合成,具有很大的普適性和實用價值,在合成軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基類天然產(chǎn)物和藥物分子方面有極好的應用前景。值得指出的是,該偶聯(lián)反應也可以用來合成非對稱或者具有C2對稱性的BINOL衍生物,為基于BINOL骨架的手性配體和催化劑提供了實用的合成方法。
棉酚是一個具有多種重要生理活性的聯(lián)萘多酚類天然產(chǎn)物,早期作為男性避孕藥使用,最近作為抗腫瘤藥物進行了臨床研究。高效構建棉酚的軸手性聯(lián)萘骨架一直是不對稱偶聯(lián)領域中極具挑戰(zhàn)性的難題。楊賀博士、孫家偉和顧威利用發(fā)展的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)技術,從簡單易得的原料出發(fā),通過僅10步反應,成功地完成了棉酚的首次對映選擇性合成。該合成路線為棉酚的結構修飾和新藥研究提供了物質基礎。
該工作得到了國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項(B類)、上海市科委、中國科學院和生命有機國家重點實驗室的大力資助。
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