上海有機(jī)所發(fā)現(xiàn)新的高通量有機(jī)合成方法
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室董佳家研究員課題組在尋找新的SuFEx反應(yīng)砌塊的過程中，意外發(fā)現(xiàn)一種安全，高效合成罕見的硫（VI）氟類無機(jī)化合物FSO2N3（氟磺?；B氮）的方法，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)于一級(jí)胺類化合物有極高的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)活性和選擇性。該成果近日發(fā)表于《自然》（nature）。孟根屹，郭太杰，馬天成是該文章的共同第一作者，董佳家研究員與K. Barry Sharpless教授為文章的共同通訊作者，上海有機(jī)所為本論文的唯一通訊單位。
隨著學(xué)科間的交叉滲透日益加強(qiáng)，更加高效的通過合成實(shí)現(xiàn)分子功能已經(jīng)成為合成學(xué)科的內(nèi)在需求。有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性偏低是有機(jī)合成學(xué)科的瓶頸問題，有機(jī)分子在分子間成鍵時(shí)反應(yīng)性不夠?qū)е庐a(chǎn)物須分離純化是制約高通量，模塊化合成模式的主要原因。這些問題又是由于有機(jī)化合物本身熱力學(xué)上相對(duì)不穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)以及官能團(tuán)極為多樣決定。針對(duì)這些問題， K. Barry Sharpless教授從化學(xué)反應(yīng)性本身的規(guī)律出發(fā)，在1999年提出了模塊化的點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）理念。他課題組發(fā)現(xiàn)的CuAAC反應(yīng)（一價(jià)銅催化的端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)，2002）和SuFEx反應(yīng)（六價(jià)硫氟交換，2014）是目前該領(lǐng)域最具代表性的兩個(gè)反應(yīng)。相比于其他化學(xué)反應(yīng)，點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在復(fù)雜環(huán)境下具有高度的可預(yù)測(cè)性，其在眾多交叉學(xué)科已經(jīng)取得廣泛應(yīng)用。極高的反應(yīng)趨勢(shì)和接近正交的反應(yīng)性是點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)成功的前提；但同樣正因?yàn)榇?，該類反?yīng)必須使用自然不可獲得，高能量的反應(yīng)官能團(tuán)。相比于藥物化學(xué)目前最廣泛使用的偶聯(lián)反應(yīng)，點(diǎn)擊化學(xué)的合成空間極大的受限于疊氮化合物與端炔類化合物的可得性。這也導(dǎo)致該方法目前最大的用途在于復(fù)雜條件下鏈接分子而不是傳統(tǒng)意義上多樣性的合成。其獨(dú)特的，高度可預(yù)測(cè)的反應(yīng)性在合成上的優(yōu)勢(shì)未能充分實(shí)現(xiàn)。
董佳家研究員課題組在尋找新的SuFEx反應(yīng)砌塊的過程中，意外發(fā)現(xiàn)一種安全，高效合成罕見的硫（VI）氟類無機(jī)化合物FSO2N3（氟磺酰基疊氮）的方法。有趣的是該化合物并不能按照計(jì)劃的思路進(jìn)行SuFEx反應(yīng)，反而表現(xiàn)出對(duì)于一級(jí)胺官能團(tuán)異乎尋常高的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)性：傳統(tǒng)的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)是一個(gè)平衡過程，反應(yīng)條件一般需要金屬催化和過量的轉(zhuǎn)移試劑，所以需要分離純化的過程；而FSO2N3在進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)時(shí)，可以在溫和條件下，以數(shù)學(xué)計(jì)量（1:1）的形式，快速，正交的，將一級(jí)胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的疊氮。該反應(yīng)對(duì)于烷基，芳基，磺酰基取代的一級(jí)胺基同樣有效；他們使用一系列復(fù)雜的天然產(chǎn)物和藥物分子驗(yàn)證了該反應(yīng)對(duì)于底物的普適性。在研究過程中，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)FSO2N3進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移后形成的FSO2NH2分子在兩相條件下迅速水解分解為F-與NH2SO3-。盡管機(jī)理仍然不明確，這個(gè)意外的過程很有可能是該反應(yīng)平衡轉(zhuǎn)移充分的原因之一。
圖一 FSO2N3對(duì)于一級(jí)胺的高效重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)
一級(jí)胺無疑是有機(jī)化學(xué)中多樣性最大，砌塊可得性最高的官能團(tuán)。在這個(gè)新發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的基礎(chǔ)上，他們從大量可得的一級(jí)胺官能團(tuán)分子砌塊出發(fā)，在96孔板內(nèi)直接合成了對(duì)應(yīng)的疊氮砌塊庫(kù)（1224個(gè)），該化合物庫(kù)不需分離純化可以和任意給定端炔化合物進(jìn)一步在96孔板內(nèi)進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)（單人操作），進(jìn)而直接進(jìn)行功能篩選。在實(shí)現(xiàn)了砌塊的極大多樣性和鏈接的高度可預(yù)測(cè)性的前提下，建立了高度可預(yù)測(cè)的高通量合成模式。（圖二，模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)方法）他們將這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的，FSO2N3與一級(jí)胺類化合物的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)稱為第三個(gè)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，把該過程命名為模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)方法。該方法除了能夠和已知組合化學(xué)方法例如DNA編碼化合物庫(kù)方法兼容之外，相比于之前的組合化合物庫(kù)方法，該模式有幾個(gè)突出特點(diǎn)：化合物庫(kù)不以混合物的形式展示，可以直接應(yīng)用于生物功能的表型篩選；由于點(diǎn)擊反應(yīng)的正交性和反應(yīng)條件的生物相容性，可改造的前體分子范圍極大；該過程對(duì)于不同結(jié)構(gòu)的底物反應(yīng)條件歸一化，不需要分離純化過程直接進(jìn)行功能分子的篩選；流程簡(jiǎn)單，確證后的目標(biāo)分子可以在極短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行克級(jí)規(guī)模以上的放大，迅速推進(jìn)。這些特點(diǎn)使得該方法可進(jìn)行低成本的復(fù)制。
在上海有機(jī)所的大力支持下，目前該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將一級(jí)胺砌塊的數(shù)量推進(jìn)至5000個(gè)以上。董佳家研究員認(rèn)為：“基于這種模塊化的合成方式，短時(shí)間內(nèi)對(duì)于給定藥物小分子或者大分子砌塊進(jìn)行萬次以上的改造是可行的，合成效率的提高對(duì)于藥物先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)將起到直接的作用。”該工作以“應(yīng)用于功能篩選的，基于一種重氮轉(zhuǎn)移試劑的模塊化點(diǎn)擊化合物庫(kù)”為題發(fā)表于自然雜志(https://www.nature.com/articles/s41586-019-1589-1，十月三日)。 該團(tuán)隊(duì)正在利用該方法和林國(guó)強(qiáng)院士團(tuán)隊(duì)及上海中醫(yī)藥大學(xué)張建革教授，柯細(xì)松教授團(tuán)隊(duì)，以及Scripps研究所等單位積極廣泛的開展合作，希望首先在癌癥，肺結(jié)核等疾病的藥物研發(fā)上對(duì)該方法的實(shí)用性進(jìn)行檢驗(yàn)，并且已經(jīng)獲得一系列有趣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
該研究團(tuán)隊(duì)在文章發(fā)表前已經(jīng)對(duì)實(shí)現(xiàn)該方法所需要的試劑、反應(yīng)、化合物庫(kù)方法學(xué)申請(qǐng)了專利保護(hù)。該研究工作得到上海有機(jī)所、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目以及上海市科委的支持。
圖二 模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)方法
對(duì)于該工作，Nature和C&EN分別在第一時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道和評(píng)論，
鏈接如下：
Nature 評(píng)論文章：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02905-w
C&EN 新聞鏈接：
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