
上海有機所在arcutine家族二萜生物堿的合成研究中取得進展
二萜生物堿具有復(fù)雜而精巧的骨架結(jié)構(gòu),并顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)整心律失常等多種生物活性,因此數(shù)十年來受到合成化學(xué)家的密切關(guān)注。Arcutine家族生物堿是一類骨架結(jié)構(gòu)頗為特殊的C20二萜生物堿。與絕大多數(shù)具有C10-C20鍵連方式的C20二萜生物堿不同,arcutine類生物堿具有C5-C20的鍵連方式。從生源角度看,arcutine骨架可能由hetidine骨架經(jīng)歷碳正離子型的1,2-烷基遷移過程而形成 (圖1)。王鋒鵬和梁曉天以及Sarpong等分別提出了與此過程相關(guān)的生源假說,對該類骨架的化學(xué)合成頗具啟發(fā)性。最近,秦勇等和Sarpong等先后報道了arcutine家族成員的全合成。

圖1. Arcutine家族代表性成員的結(jié)構(gòu)以及hetidine骨架和arcutine骨架之間的生源關(guān)系
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生命有機化學(xué)國家重點實驗室李昂課題組的周述鵬博士和夏開富與金屬有機化學(xué)國家重點實驗室的冷雪冰博士合作,報道了三個arcutine類生物堿的不對稱全合成 (J. Am. Chem. Soc. doi: 10.1021/jacs.9b05818)。核心策略是利用Prins反應(yīng)生成的碳正離子引發(fā)1,2-烷基遷移,從而實現(xiàn)從hetidine骨架到arcutine骨架的轉(zhuǎn)化 (圖2)。在此策略的指導(dǎo)下,李昂等結(jié)合前期關(guān)于hetidine類生物堿的合成經(jīng)驗 (J. Am. Chem. Soc. 2018,29, 9025),首先發(fā)展了一條制備hetidine家族核心骨架的便捷路線,關(guān)鍵步驟包括路易斯酸促進的分子間Diels-Alder反應(yīng)和二烯醇負離子參與的分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)。在以克級規(guī)模制得五環(huán)中間體1之后,他們利用SnCl4活化該分子中的MOM基團,引發(fā)Prins環(huán)化反應(yīng),進而啟動Wagner-Meerwein類型的1,2-烷基遷移,最終獲得具有arcutine核心結(jié)構(gòu)的化合物2。該中間體經(jīng)過進一步官能化修飾即轉(zhuǎn)化為arcutinidine、arcutinine和arcutine。在前期研究中,李昂課題組發(fā)展了Prins環(huán)化策略用以構(gòu)建擁擠環(huán)系,實現(xiàn)了indotertine、sespenine、hapalindoles、taiwaniadduct D、epoxyeujindole A、aflavazole等不同類型天然產(chǎn)物的全合成。此項工作既為Prins環(huán)化策略的合成應(yīng)用增添了一個生動的實例,又為arcutine類生物堿的生源假說提供了有力的佐證。

圖2. 將hetidine骨架轉(zhuǎn)化為arcutine骨架的Prins/Wagner-Meerwein串聯(lián)反應(yīng)
上述研究受到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項 (B類) 和國家杰出青年科學(xué)基金等項目以及分子合成科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的支持。
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