上海有機(jī)所在天然產(chǎn)物Cyclocitrinols的統(tǒng)一式合成中取得新進(jìn)展
橋環(huán)體系廣泛存在于具有重要生物活性的藥物分子以及天然產(chǎn)物（如紫杉醇）中，但對(duì)于合成化學(xué)家而言，如何高效地構(gòu)建橋環(huán)結(jié)構(gòu)并精確地控制其平面手性仍然具有極大的挑戰(zhàn)性。Cyclocitrinols是從橘青霉真菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離得到、含有獨(dú)特[4.4.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)的C25甾體天然產(chǎn)物，初步研究表明該家族中多個(gè)天然產(chǎn)物可在10 μM的低濃度下誘導(dǎo)環(huán)腺苷酸cAMP (cyclic adenosine monophosphate)的產(chǎn)生, 因此在治療神經(jīng)紊亂相關(guān)疾病方面顯示出了巨大的潛力；然而其進(jìn)一步的生物活性研究卻受限于自然界中天然產(chǎn)物的稀缺。該家族天然產(chǎn)物的化學(xué)合成最大的難點(diǎn)在于如何高效構(gòu)建[4.4.1]橋環(huán)骨架，目前僅有兩例合成報(bào)道：2018年，南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)課題組以維生素D2降解的合成砌塊為原料，通過(guò)分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成等關(guān)鍵反應(yīng)完成了cyclocitrinol的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365）；幾乎同時(shí)，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的桂敬漢課題組以十步反應(yīng)完成了cyclocitrinol的仿生合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413）。近期，桂敬漢課題組在前期工作基礎(chǔ)上完成了該家族10個(gè)天然產(chǎn)物的統(tǒng)一式合成（Unified Synthesis），相關(guān)成果以全文形式發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)志上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）。
根據(jù)之前發(fā)展的合成路線，他們以9步反應(yīng)、克級(jí)規(guī)模制備了合成的關(guān)鍵中間體，該中間體的大量制備（>1.5 g）為后續(xù)10個(gè)家族天然產(chǎn)物的合成奠定了基礎(chǔ)。上述關(guān)鍵中間體通過(guò)C20-羰基的立體選擇性加成反應(yīng)和烯丙醇羥基的1,3-選擇性轉(zhuǎn)位等反應(yīng)高效引入了各個(gè)天然產(chǎn)物的側(cè)鏈，如此以總計(jì)10-12步反應(yīng)完成了該家族10個(gè)天然產(chǎn)物的統(tǒng)一式合成。該合成工作不僅為cyclocitrinol家族天然產(chǎn)物的可能生源合成假說(shuō)以及它們之間的相互轉(zhuǎn)化提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)為這類(lèi)化合物的生物活性評(píng)價(jià)和構(gòu)效關(guān)系研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
圖一：十個(gè)cyclocitrinols天然產(chǎn)物的統(tǒng)一式合成
鑒于橋環(huán)體系的合成挑戰(zhàn)，該課題組在上述合成工作中還發(fā)展了一種“點(diǎn)到面手性轉(zhuǎn)移”的合成策略用于橋環(huán)體系的合成：簡(jiǎn)單易得的稠環(huán)體系（如[4.4.0]雙環(huán)）通過(guò)環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)重排串聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為難以合成的橋環(huán)體系（如[4.4.1]雙環(huán)），在此反應(yīng)過(guò)程中稠環(huán)體系的“點(diǎn)手性”消失并完全轉(zhuǎn)化為橋環(huán)體系的“平面手性”，如此實(shí)現(xiàn)了橋環(huán)體系平面手性的精確控制。
圖二：“點(diǎn)到面手性轉(zhuǎn)移”策略用于橋環(huán)體系的構(gòu)建
該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）等資助。
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