
上海有機所在Pictet–Spengler反應(yīng)機理研究方面取得重要進展
Pictet–Spengler反應(yīng)是合成含有四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)片段的吲哚類生物堿的重要方法,從最初發(fā)現(xiàn)至今已有100多年的歷史。但是長期以來關(guān)于Pictet–Spengler反應(yīng)的機理一直存在爭論。理解Pictet–Spengler反應(yīng)機理的一個關(guān)鍵問題是反應(yīng)是否經(jīng)歷螺環(huán)假吲哚(spiroindolenine)中間體的形成和擴環(huán)遷移過程(圖1,Path b)。早在1950年代Woodward合成馬錢子堿的過程中就已經(jīng)利用了螺環(huán)假吲哚的合成反應(yīng)。此后,陸續(xù)有文獻報道了在類Pictet–Spengler反應(yīng)條件下可以捕獲到螺環(huán)假吲哚物種。但是這些工作都不足以說明螺環(huán)假吲哚中間體的形成和轉(zhuǎn)化是否與Pictet–Spengler反應(yīng)產(chǎn)物的生成直接相關(guān)。并且以往的DFT理論計算也不支持螺環(huán)假吲哚中間體參與的反應(yīng)機理(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 710.)。
圖1 Pictet–Spengler反應(yīng)
自2010年起,中國科學院上海有機化學研究所游書力研究員團隊報道了一系列利用金屬銥絡(luò)合物催化的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)合成手性螺環(huán)假吲哚類化合物的方法,并且在催化量的酸存在下實現(xiàn)了手性螺環(huán)假吲哚化合物的立體選擇性擴環(huán)遷移反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11418. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1680. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8169. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14146. Chem. Sci. 2016, 7, 4453. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15093.)。DFT計算表明螺環(huán)假吲哚化合物的遷移反應(yīng)的活性和立體化學和遷移基團的電子性質(zhì)密切相關(guān)(J. Org. Chem. 2013, 78, 4357.)。
基于上述結(jié)果研究人員意識到Pictet–Spengler反應(yīng)前體I中亞銨正離子部分的電子性質(zhì)可能對反應(yīng)歷程和立體化學有重要影響。深入的DFT計算表明當I中氮原子上帶有強吸電子基團時(PG = Tf),螺環(huán)假吲哚中間體III可以發(fā)生有效的擴環(huán)遷移反應(yīng)。亞銨正離子和吲哚環(huán)之間較強的相互作用使得遷移反應(yīng)經(jīng)歷了典型的火山口型勢能面(Caldera shape PES),遷移反應(yīng)很可能具有顯著的動態(tài)學效應(yīng)(Dynamics effects)。軌線分析(Trajectory analysis)證實螺環(huán)假吲哚中間體III可以通過快速的遷移反應(yīng)(平均時間尺度為數(shù)百飛秒)生成質(zhì)子化四氫-β-咔啉II。該遷移反應(yīng)過程中亞銨正離子部分的立體化學完全保持。當I中氮原子上帶有強給電子基團時(PG = Bn),螺環(huán)假吲哚中間體III的形成是一個可逆過程,與Pictet–Spengler反應(yīng)最終產(chǎn)物的形成沒有直接關(guān)系(圖2)。在此基礎(chǔ)上,研究人員提出Pictet–Spengler反應(yīng)可能經(jīng)歷的兩種極限機理(圖3)。螺環(huán)假吲哚中間體可以作為“產(chǎn)出性中間體(Productive intermediate)”或者“非產(chǎn)出性中間體(non-Productive intermediate)”參與Pictet–Spengler反應(yīng)。螺環(huán)假吲哚中間體的立體化學信息可能通過立體專一性的擴環(huán)遷移過程傳遞至最終產(chǎn)物中。該理論預(yù)測也已被進一步實驗結(jié)果所證實。研究人員還將此機理模型推廣至一系列已知的催化不對稱Pictet–Spengler反應(yīng)中,通過兩個易算的能量參數(shù)可以方便地對某一給定的Pictet–Spengler反應(yīng)的歷程做出快速判斷。關(guān)于Pictet–Spengler反應(yīng)的統(tǒng)一機理認識有助于進一步挖掘螺環(huán)假吲哚中間體的反應(yīng)性能,以及發(fā)展針對吲哚多環(huán)化合物的新型合成方法。
圖2 Pictet–Spengler反應(yīng)的兩種典型勢能面
圖3 Pictet–Spengler反應(yīng)的兩種極限機理
這一成果近期發(fā)表在Chem上(Chem 2018, 4, 1952-1966.)。該研究工作得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項(B類)和上海市科委的資助。
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