上海有機(jī)所在一氯二氟甲烷的高效轉(zhuǎn)化方面又取得了新進(jìn)展
一氯二氟甲烷（ClCF2H）是一種廉價(jià)的大宗氟化工原料，目前主要用于生產(chǎn)含氟聚合物和制冷劑，利用ClCF2H作為含氟試劑對(duì)有機(jī)分子進(jìn)行直接二氟甲基化反應(yīng)是最為廉價(jià)高效的方法。然而，ClCF2H的活化與轉(zhuǎn)化卻具有很大的挑戰(zhàn)性，最主要的原因是其分子中C-Cl鍵較強(qiáng)，相對(duì)惰性。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于ClCF2H的轉(zhuǎn)化方法都涉及到二氟卡賓途徑，且反應(yīng)條件苛刻，或者通過(guò)高溫裂解產(chǎn)生二氟卡賓用于生產(chǎn)四氟乙烯和相關(guān)的聚合物，或者通過(guò)強(qiáng)堿性條件產(chǎn)生二氟卡賓用于雜原子的二氟甲基化反應(yīng)。2017年，張新剛課題組報(bào)道了利用ClCF2H在鈀催化下對(duì)芳基硼酸的直接二氟甲基化反應(yīng)（Nat. Chem. 2017, 9, 918），實(shí)現(xiàn)了利用過(guò)渡金屬催化在溫和條件下對(duì)ClCF2H的高效轉(zhuǎn)化（圖 1a）。該反應(yīng)具有非常廣譜的底物適用性，經(jīng)歷了鈀二氟卡賓催化途徑，是首例ClCF2H的催化二氟甲基化反應(yīng)。
圖 1. ClCF2H的活化策略
最近，該課題組在上述工作的基礎(chǔ)上，成功實(shí)現(xiàn)了首例鎳催化下ClCF2H對(duì)芳基氯代物的二氟甲基化反應(yīng)，其反應(yīng)路徑與鈀催化的二氟卡賓途徑截然不同（Nat. Commun. 2018, DOI:10.1038/s41467-018-03532-1, 圖1b）。這也是首例鎳催化下以氟鹵烷烴為底物的還原偶聯(lián)反應(yīng)，是一種新的氟烷基化策略。該反應(yīng)高效便捷，底物普適性廣，可以兼容中性、吸電子和給電子取代的芳基氯代物，與之前報(bào)道的經(jīng)典C-H化學(xué)中鎳催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)（只有具有吸電子基的芳基氯才能使反應(yīng)有效發(fā)生）形成了鮮明對(duì)比。更為重要的是，這一體系對(duì)很多官能團(tuán)都能很好兼容，包括雜環(huán)和一系列商業(yè)可得的藥物。此外，該反應(yīng)的實(shí)用性和可放大性也通過(guò)了10克量級(jí)的放大反應(yīng)得以體現(xiàn)（圖2）。不同電性的芳基氯代物都可以進(jìn)行10克級(jí)放大，并且某些底物還表現(xiàn)出了比小量反應(yīng)更高的效率；值得注意的是，即使藥物分子進(jìn)行10克級(jí)的后期氟修飾反應(yīng)，其產(chǎn)率也能高達(dá)91%，更為重要的是，將ClCF2H的用量降低至2當(dāng)量，并沒(méi)有明顯影響反應(yīng)的效率，從而為藥物化學(xué)提供了一種高效、可靠實(shí)用的方法。
機(jī)理研究表明，該反應(yīng)從零價(jià)鎳對(duì)芳基氯代物的氧化加成啟動(dòng)，經(jīng)歷了二氟甲基自由基的過(guò)程。該路徑為ClCF2H在有機(jī)合成和相關(guān)化學(xué)中的應(yīng)用提供了新的思路。這一基于鎳催化下氟鹵烷烴與芳基鹵代物的氟烷基化新策略，將會(huì)激發(fā)更多氟鹵烷烴導(dǎo)向的鎳催化下氟烷基化反應(yīng)的研究，從而促進(jìn)和豐富有機(jī)氟化學(xué)的發(fā)展，并為藥物化學(xué)和材料科學(xué)提供更加高效簡(jiǎn)潔的合成方法。
該工作是在國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）的資助下由張新剛課題組的徐暢和郭文豪同學(xué)共同完成。
圖 2. 含氯藥物的直接二氟甲基化修飾
附件下載：
