上海有機(jī)所高效集成合成膽甾醇類天然產(chǎn)物研究取得新進(jìn)展
中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室田偉生課題組發(fā)展的，從甾體皂甙元合成甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯的方法以及用其合成天然甾醇化合物的新策略，為具有挑戰(zhàn)性的天然甾醇化合物合成開(kāi)啟了一扇大門(mén)，為解決天然甾醇化合物生物活性及其構(gòu)效關(guān)系研究所需樣品的難題提供了利器。
膽固醇是人體和動(dòng)物體內(nèi)的重要內(nèi)源物質(zhì)，在人體腦和神經(jīng)組織中膽固醇含量高達(dá)百分之二，它是人體和動(dòng)物體細(xì)胞膜的基本組織部分，也是人體和動(dòng)物體內(nèi)各種甾體激素的基本合成原料。在自然界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的含膽固醇基本骨架的甾體化合物有上千種之多，它們或來(lái)自陸地生物體內(nèi)，或來(lái)自海洋生物體內(nèi)。它們具有多種多樣的生物活性，是發(fā)現(xiàn)新藥的重要先導(dǎo)化合物。但是這類分子由于其在天然界生物體內(nèi)含量極低，無(wú)法通過(guò)提取分離方式滿足它們生物活性和構(gòu)效關(guān)系研究的需要，為此發(fā)展高效、集成合成特別是能有工業(yè)規(guī)模前景的膽甾醇類天然產(chǎn)物的方法成為有機(jī)合成化學(xué)家的挑戰(zhàn)性任務(wù)之一。
眾所周知，膽甾醇類天然產(chǎn)物屬于甾族化合物中結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的種類，雖然經(jīng)過(guò)有機(jī)合成化學(xué)家艱苦努力，從已知簡(jiǎn)單化工原料合成甾族化合物基本骨架的策略至今難以推廣應(yīng)用。目前仍然沿襲以易得的天然甾醇為起始原料的半合成策略。常見(jiàn)用于合成膽甾醇類天然產(chǎn)物的原料有大豆甾醇、麥角甾醇、膽酸和甾體皂甙元，其中甾體皂甙元產(chǎn)量最大，一直作為是我國(guó)甾體藥物工業(yè)的基本原料。文獻(xiàn)上已報(bào)道的利用大豆甾醇、麥角甾醇和膽酸合成膽甾醇類天然產(chǎn)物的策略和方法是首先降解它們成為相應(yīng)的膽甾-22-醛，然后引入相應(yīng)的側(cè)鏈，此等合成策略不適合其D環(huán)上有官能團(tuán)的分子。文獻(xiàn)報(bào)道利用甾體皂甙元合成膽甾醇類天然產(chǎn)物的策略和方法是：通過(guò)修飾其相應(yīng)氧化降解產(chǎn)物孕烯酮醇或去氫表雄酮的D環(huán)并引入相應(yīng)側(cè)鏈，但步驟繁多、路線冗長(zhǎng)、效率低下。甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯其C16-羥基可用于D環(huán)修飾改造，C22-內(nèi)酯可用于側(cè)鏈合成，是高效、集成合成膽甾醇類天然產(chǎn)物最理想的關(guān)鍵合成中間體（圖1）。
圖1
針對(duì)發(fā)展高效合成膽甾醇類天然產(chǎn)物策略和方法，田偉生課題組早在上世紀(jì)九十年代初就開(kāi)展了轉(zhuǎn)化甾體皂甙元成為相應(yīng)的甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯的研究。經(jīng)過(guò)不懈努力發(fā)現(xiàn)鹵素，特別是碘可以作為“開(kāi)關(guān)”改變甾體皂甙元C22-縮酮Beayer-Villiger重排反應(yīng)的原有區(qū)域選擇性，實(shí)現(xiàn)了高效地轉(zhuǎn)化甾體皂甙元成為相應(yīng)的甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯（圖2）（中國(guó)專利 CN 1299821, 2000；Chem. Abstr. 2003, 136, 340870）。
圖2
在獲得這一專利方法后，該課題組進(jìn)一步合成一系列甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯并應(yīng)用于一些具有代表性的重要膽甾醇類天然產(chǎn)物的合成（如圖1所示）。他們先后已經(jīng)利用甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯為關(guān)鍵合成中間體研究提供了合成我國(guó)名貴中藥重樓皂甙元Pennogenin、抗腫瘤天然產(chǎn)物OSW-1甙元、植物生長(zhǎng)激素油菜甾醇內(nèi)酯Brassinolide的路線。還完成了海洋天然甾醇Certonarsterol D2、D3和N1的首次集成合成、抗HIV活性海洋甾醇Clathsterol 16-硫酸酯鈉鹽的首次合成并確定了天然Clathsterol側(cè)鏈的立體化學(xué)以及具有細(xì)胞自噬活性的天然甾醇分子Clionamine D的首次合成,并考察了其類似物的細(xì)胞自噬活性(Org. Lett. 2014, 16, 2177)。高效地完成了目前為止結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的天然甾醇化合物Cephalostatin 1北片斷及Cephalostatin 1的合成(Chem. Asian J. 2011, 6, 786)。從相同起始原料蕃麻皂甙元出發(fā)經(jīng)甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯為關(guān)鍵中間體的合成策略（19步反應(yīng)，7.2%總收率）比經(jīng)孕甾酮醇的傳統(tǒng)策略（35步反應(yīng)，1.6%總收率, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 692）合成Cephalostatin 1北片斷減少了16步反應(yīng)，總收率提高4.5倍（圖3）。
圖3
田偉生課題組所發(fā)展的從甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯合成天然膽甾醇的策略也被其他同行關(guān)注和應(yīng)用。姜標(biāo)課題組已經(jīng)采用相關(guān)合成策略和方法報(bào)道了海洋天然甾醇Certonarsterol D2的合成（B. Jiang et al, Tetrahedron, 2008, 64, 469）。最近，俞飚課題組也采用相關(guān)合成策略和方法從甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯完成了海星多羥基甾體皂甙Linckoside A和B的首次全合成（D. P. Zhu，B. Yu， J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15098；DOI: 10.1021/jacs.6b00322）。
圖4
該課題組準(zhǔn)備將其甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯類化合物的專利技術(shù)交相關(guān)企業(yè)進(jìn)行規(guī)?；苽?，屆時(shí)將能充分保障各種所需甾體-16-羥基-22-酸內(nèi)酯類化合物供給，使其在甾醇類化合物合成化學(xué)和生物學(xué)研究發(fā)揮應(yīng)有作用。
該項(xiàng)目得到國(guó)家基金委面上項(xiàng)目（29070070，29372077，29772051，20372078，21072210）經(jīng)費(fèi)支持。
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