上海有機(jī)所在硫肽類抗生素抗胞內(nèi)菌感染的作用機(jī)制研究方面取得進(jìn)展
感染性疾病是目前全球范圍內(nèi)第二大威脅人類健康的致死疾病，由于抗生素濫用等原因，臨床耐藥菌的不斷產(chǎn)生使得這一現(xiàn)狀更為嚴(yán)峻，尤其是由多重耐藥結(jié)核桿菌等胞內(nèi)寄生菌感染引起的疾病，臨床治療更加困難。目前新型抗生素的研發(fā)速度遠(yuǎn)慢于臨床中耐藥菌的產(chǎn)生速度，每當(dāng)推出一種能夠臨床安全應(yīng)用的抗生素，很快就能檢測到對其耐藥的病原菌，如此往復(fù)下去很可能造成最終對感染性疾病“無藥可用”的境地。合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家均從自己的研究視角出發(fā)對此做出努力，其中“老藥新用”不失為一個(gè)簡潔高效的策略。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉文研究員課題組與復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室高謙教授課題組合作，闡明了硫肽類抗生素——硫鏈絲菌素有效殺滅胞內(nèi)寄生菌的作用機(jī)制。相關(guān)成果已于7月23日在線發(fā)表于Cell旗下子刊Chemistry & Biology雜志上（Chem. Biol., 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2015.06.019）。
硫肽類抗生素是一類古老的生物活性肽類抗生素，其家族中的諾絲七肽和硫鏈絲菌素（Thiostrepton, TSR）已被廣泛應(yīng)使用在動(dòng)物飼料添加劑中，用于清除動(dòng)物腸道寄生菌；其家族中GE2270A的衍生物LFF571正處于臨床二期實(shí)驗(yàn)中，用以治療艱難梭狀桿菌引發(fā)的感染性疾病。但是由于溶解度較差、生物利用度較低等原因，大多數(shù)硫肽類抗生素并沒有引起臨床科研工作者的足夠重視。劉文課題組長期以來致力于硫肽類抗生素的生物合成和結(jié)構(gòu)改造研究，他們通過對于硫鏈絲菌素生物合成邏輯的分析，從合成化學(xué)的角度優(yōu)化路線，制備了TSR生物合成前體——喹萘啶酸的衍生物文庫（Tetrahedron, 2014, 70, 7686-7690.），并基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，從合成生物學(xué)角度出發(fā)選擇性地使用這些構(gòu)筑模塊對于TSR產(chǎn)生菌的突變株進(jìn)行化學(xué)喂養(yǎng)，由此獲得了理化性質(zhì)和生物活性大為改善的硫鏈絲菌素衍生物，通過體外活性測試，他們發(fā)現(xiàn)這些衍生物溶解度有所提高且對于多種臨床常見耐藥菌均有極好的殺滅作用，相關(guān)研究成果以封面文章的形式發(fā)表于英國皇家化學(xué)會《有機(jī)化學(xué)前沿》雜志（Org. Chem. Front., 2015, 2, 106–109.）。
而在本研究中，劉文課題組與高謙課題組展開合作，測試了上述TSR衍生物的抗胞內(nèi)寄生菌活性，他們選取海分枝桿菌（一種研究結(jié)核桿菌常用的模式菌）感染的斑馬魚幼魚和成魚動(dòng)物模型，以及巨噬細(xì)胞感染模型，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)水平分別比較了各個(gè)衍生物的活性差異，卻發(fā)現(xiàn)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和此前的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的“不一致性”。經(jīng)過仔細(xì)的分析推敲和實(shí)驗(yàn)論證，他們最終發(fā)現(xiàn)了一種此前不為人知的抗生素抗菌模式：TSR除了能夠直接與細(xì)菌的核糖體結(jié)合從而抑制其蛋白質(zhì)合成之外，還能夠通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，繼而激活宿主細(xì)胞發(fā)生有利于自我防御和清除病原菌的生理過程——細(xì)胞自噬。TSR及其衍生物是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一類能夠主動(dòng)作用于宿主和胞內(nèi)寄生菌，并在殺滅病原菌的同時(shí)提高宿主免疫防御能力的抗生素。由于其作用靶點(diǎn)位置的特殊性，目前臨床中尚未發(fā)現(xiàn)對于TSR的耐藥菌，且相關(guān)報(bào)道中均未發(fā)現(xiàn)其具有明顯的毒副作用。本研究中不但發(fā)現(xiàn)TSR具有治療胞內(nèi)寄生菌感染性疾病的潛力，還發(fā)現(xiàn)此前獲得的三個(gè)衍生物均具有比母化合物更好的抗胞內(nèi)菌活性，可能作為一類藥物前體被臨床工作者所重視，而這樣一種同時(shí)作用于宿主和寄生菌的獨(dú)特抗菌作用模式比起傳統(tǒng)藥物的抗菌機(jī)制更不易產(chǎn)生耐藥性，也將為未來抗感染藥物的設(shè)計(jì)給出新的啟示。
該研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委和中國科學(xué)院的大力資助，也是上海有機(jī)所“三個(gè)重大”突破項(xiàng)目之一。
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