
上海有機(jī)所在金催化的具有生物活性吲哚類(lèi)化合物的合成工作取得進(jìn)展
近年來(lái),金催化劑在均相化學(xué)反應(yīng)中的應(yīng)用越來(lái)越引起了化學(xué)家們的重視,化學(xué)家們形象的稱(chēng)之為“Gold Rush”。究其原因主要是因?yàn)榻鸫呋姆磻?yīng)大都具有反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)時(shí)間短,反應(yīng)選擇性高等特點(diǎn)。此外,金催化過(guò)程中往往涉及到非經(jīng)典碳正離子中間體,許多反應(yīng)伴隨著發(fā)生碳正離子的重排串聯(lián)反應(yīng),從而形成有趣的分子結(jié)構(gòu)。因此利用金的這些催化特性進(jìn)行天然產(chǎn)物和具有生物活性分子的合成就成為了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。
吲哚、多吲哚或者吲哚的多環(huán)化合物是自然界中非常重要的一類(lèi)具有各種生物活性的化合物,探索其合成新方法一直是合成化學(xué)家的工作目標(biāo)。對(duì)于如下圖1所示的雙吲哚生物堿的骨架,其高效和高對(duì)映選擇性的合成方法一直沒(méi)有得到很好的解決。

圖1:具有生物活性的雙吲哚生物堿骨架的化合物
上海有機(jī)所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的施敏課題組在所發(fā)展的金催化的炔丙醇酯/炔、氧雜環(huán)丙烷/炔、亞乙烯基環(huán)丙烷等的反應(yīng)基礎(chǔ)上發(fā)展了1,1-雙吲哚-5-己炔的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),反應(yīng)的最優(yōu)催化劑是陽(yáng)離子金催化劑[Me4tBuXPhosAu]SbF6,反應(yīng)具有很好的底物適用性,能以?xún)?yōu)秀的收率得到單一的6-endo-dig型環(huán)化產(chǎn)物,并且反應(yīng)條件非常溫和。隨后合成了一系列手性金催化劑,對(duì)于該反應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)催化進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)用手性膦配體L構(gòu)成的金催化劑能以96%的ee值得到相應(yīng)的產(chǎn)物(圖2)。工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6767 (DOI: 10.1002/anie.201302632).

圖2:金催化的1,1-雙吲哚-5-己炔的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)
以吲哚為骨架的咔唑類(lèi)化合物也是自然界分布最廣的一類(lèi)雜環(huán)化合物,廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和具有生物活性的分子中,并且在藥物、香精等中也大量出現(xiàn),因此有關(guān)咔唑結(jié)構(gòu)單元合成及轉(zhuǎn)化的方法學(xué)一直是有機(jī)合成化學(xué)的熱點(diǎn)(圖3)。其中均相金催化的吲哚與C-C不飽和鍵的反應(yīng)是一種構(gòu)建含咔唑骨架化合物的高效簡(jiǎn)潔的方法。由于金具有較強(qiáng)的活化C-C多重鍵的能力,并且吲哚的3-位具有較強(qiáng)的親核性,在溫和的條件下C-C多重鍵易接受吲哚的親核進(jìn)攻。利用該類(lèi)活化機(jī)制,人們發(fā)展了一系列金催化的吲哚對(duì)炔烴,烯烴,聯(lián)烯等的加成反應(yīng),從而使吲哚有效地轉(zhuǎn)化為咔唑類(lèi)雜環(huán)化合物。

圖3:含有咔唑結(jié)構(gòu)單元的具有生物活性的天然產(chǎn)物
最近發(fā)現(xiàn)1-(1’-取代吲哚-3’-基)-3-炔基-1-醇在大位阻金催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),高效地構(gòu)建了多取代和并環(huán)咔唑類(lèi)化合物(圖4)。研究結(jié)果表明通過(guò)改變底物中的取代基和反應(yīng)條件,可以從不同的反應(yīng)途徑實(shí)現(xiàn)咔唑產(chǎn)物的多元化。例如底物中含環(huán)丙烷取代基則傾向于發(fā)生金屬金卡賓中間體的1,2-烷基遷移;當(dāng)以甲苯或醇作溶劑時(shí),環(huán)丙烷會(huì)接受水或醇的親核進(jìn)攻發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成咔唑醚產(chǎn)物;非環(huán)丙烷取代的底物在二氯甲烷中傾向于發(fā)生Wagner–Meerwein類(lèi)型的1,2-烷基遷移生成1,2-取代咔唑,而在醇中易發(fā)生金卡賓中間體的1,2-遷移生成2,3-取代咔唑。該工作不僅拓展了合成咔唑的方法,也對(duì)金催化下1,2-烷基遷移模式的研究具有一定的啟示作用。工作發(fā)表在Chem.-Eur. J. 2013,19, 10.1002/chem.201301203。該項(xiàng)工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院和上海市的資助。

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