
上海有機(jī)所在復(fù)雜活性天然產(chǎn)物全合成方向的新進(jìn)展
2008年,日本化學(xué)家Kanzaki等報(bào)道了從鏈霉菌中分離鑒定出結(jié)構(gòu)奇特的四糖化合物TMG-chitotriomycin,該四糖中的N-三甲基葡萄糖銨結(jié)構(gòu)(TMG)前所未見(jiàn),而且,該結(jié)構(gòu)能引起遠(yuǎn)端糖基C2的差向異構(gòu)。同時(shí),該化合物被發(fā)現(xiàn)對(duì)昆蟲(chóng)和真菌來(lái)源的?-N-乙酰葡萄糖胺水解酶(GlcNAcase)具有較強(qiáng)的選擇性抑制活性。而GlcNAcase酶是自然界降解幾丁寡糖的關(guān)鍵酶,是發(fā)展新型抗菌藥物的重要靶標(biāo)。因此,四糖TMG-chitotriomycin是研究GlcNAcase的作用機(jī)理和發(fā)展新型抗菌藥物的難得的先導(dǎo)化合物。中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室使用他們自主發(fā)展的以鄰炔基苯甲酸酯為離去基的金催化的高效糖苷化方法(Chem. Eur. J. 2010, DOI: 10.1002/chem.200902548),采用高度收斂式的策略,高效完成了對(duì)該報(bào)道結(jié)構(gòu)的首次全合成。然而,合成的化合物與日本化學(xué)家通過(guò)譜學(xué)推測(cè)的原定結(jié)構(gòu)并不相符;他們進(jìn)而提出了修正的結(jié)構(gòu),把原定的a-TMG修正為b-TMG,并通過(guò)對(duì)修正結(jié)構(gòu)的全合成加以了證明(J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12076)。在后續(xù)的工作中,生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室還合成出了一系列的類(lèi)似物,闡明了TMG-chitotriomycin抑制GlcNAcase酶的構(gòu)效關(guān)系,有望發(fā)展出高效的抑制劑用于抗菌藥物的研發(fā)。

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