上海有機(jī)所硫肽類抗生素的生物合成研究取得重要進(jìn)展
硫肽類抗生素是一類來(lái)源于微生物，富含元素硫、結(jié)構(gòu)被高度修飾的聚肽類天然產(chǎn)物，這一龐大的“家族”至今已發(fā)現(xiàn)了超過(guò)80個(gè)以上的成員。盡管存在整體結(jié)構(gòu)的差異，但所有的成員都具有一個(gè)以吡啶或哌啶為核心、由多個(gè)5元雜環(huán)和脫水氨基酸所組成的環(huán)肽中心。大多數(shù)硫肽類抗生素具有良好的抗菌活性，其中部分成員對(duì)多種耐藥性的條件致病菌具有極強(qiáng)的殺傷效果，在細(xì)菌耐藥性日益泛濫的今天，引起了醫(yī)藥界對(duì)于這一古老抗生素家族的重新關(guān)注。
自1948年微球菌素首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，硫肽類抗生素復(fù)雜而獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)吸引了眾多合成化學(xué)家的目光，目前已有多個(gè)成員的全合成研究被報(bào)道；然而，關(guān)于其生物合成的途徑卻一直是個(gè)謎：微生物采用什么樣的方式產(chǎn)生如此復(fù)雜的天然產(chǎn)物呢？一種較為普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，硫肽類抗生素的肽鏈骨架是由非核糖體依賴聚肽合成酶所聚合，因?yàn)檫@種方式更能符合高度修飾的骨架特征。
經(jīng)過(guò)近6年的努力，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文課題組的科研人員破解了這一謎團(tuán)：通過(guò)最為典型的硫鏈絲菌素及其類似物鹽屋霉素A的比較研究，發(fā)現(xiàn)硫肽類抗生素起源于一條核糖體編碼的前體肽，經(jīng)過(guò)包括環(huán)化脫水/脫氫形成噻唑/咪唑環(huán)、脫水形成脫水氨基酸以及【4 + 2】環(huán)合反應(yīng)等后修飾步驟構(gòu)建了這一家族化合物所共有的特征性結(jié)構(gòu)(Liao, R. et al. Chem. & Biol. 2009, 16, 141)。
這一生物合成的共同性體現(xiàn)在遺傳上的保守性。根據(jù)這一特點(diǎn)，研究人員通過(guò)基因組掃描的方法，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)微生物具有產(chǎn)生新型硫肽類抗生素的潛力，并在結(jié)構(gòu)解析的基礎(chǔ)上驗(yàn)證了一株芽孢桿菌產(chǎn)生的微球菌素。而這株菌株自發(fā)現(xiàn)和保藏以來(lái)，從未發(fā)現(xiàn)過(guò)具有產(chǎn)生硫肽類抗生素的能力。
相對(duì)于化學(xué)合成，硫肽類抗生素的生物合成途徑顯得相當(dāng)高效而簡(jiǎn)潔?；诤颂求w依賴的前體肽形成天然產(chǎn)物的例子已有很多，但如此豐富的后修飾過(guò)程還沒有報(bào)道過(guò)，這就為采用組合生物合成的方法，即前體肽的突變和后修飾步驟的組合來(lái)擴(kuò)展化合物結(jié)構(gòu)的多樣性創(chuàng)造了契機(jī)。此外，生物合成遺傳特征和結(jié)構(gòu)特征對(duì)應(yīng)的保守型也為后基因組時(shí)代新型硫肽類抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了條件。這一研究對(duì)于發(fā)展新型硫肽類抗生素藥物具有重要的意義。
他們的文章發(fā)表以后，得到了關(guān)注兼具重要科學(xué)內(nèi)容和具重大商業(yè)潛力研究的Nature系列雜志Science-Business eXchange (SciBX 2(10), 2009, Doi: 10.1038/scibx.2009.423)，以及Angew. Chem. Ind. Ed. (2009, Doi: 10.1002/anie.200901808) 的亮點(diǎn)評(píng)述。
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